Gepersonaliseerde behandeling van functionele dyspepsie met nortriptyline: een dubbelblind placebo gecontroleerde studie

Dyspeptische symptomen, waaronder pijn in de maagstreek en een opgeblazen
gevoel, komen in de Westerse populatie vaak voor (incidentie tot 40%). Hierbij
betreft het hoofdzakelijk dyspeptische klachten zonder aanwijsbare organische
oorzaak (70%), waarbij men spreekt van functionele dyspepsie (FD). Aangezien er
geen biomarkers bestaan voor FD, is de diagnose gebaseerd op klinische
criteria. De huidige Rome IV criteria vormen hierbij de standaard. Volgens de
Rome IV (ingevoerd in mei 2016) is FD gedefinieerd als het hebben van een
bezwaarlijk vol gevoel na de maaltijd, vroege verzadiging of pijn/branden in de
maagstreek, zonder dat er bewijs is voor een organische aandoening.

De globale prevalentie van FD ligt tussen de 5-11%, met een frequenter
voorkomen in het Westen (10-20%). Dit in combinatie met de aanzienlijke kosten
door zorgconsumptie en verlies aan werk productiviteit maakt FD tot een
aandoening met significante maatschappelijke impact. Helaas is er op dit moment
geen duidelijk effectieve behandeling beschikbaar voor deze aandoening. Twee
factoren spelen hierbij een belangrijke rol: 1) FD is een heterogene aandoening
(de ene patiënt is de andere niet), en 2) de pathogenese is nog niet volledig
opgehelderd. Factoren die als oorzaak zijn geopperd zijn viscerale
hypersensitiviteit, verminderde gastrische accommodatie, vertraagde
maaglediging en laaggradige duodenale inflammatie.

De behandeling van FD bestaat op dit moment uit dieet aanpassingen,
anti-emetica, maagzuurremmers, prokinetica, psychologische interventies en
pijnstillers. De keuze van een bepaalde therapie wordt vaak gestuurd door de op
de voorgrond staande klachten. Echter, wetenschappelijk bewijs voor deze
strategie is beperkt. Op dit moment wordt er op basis van de Rome criteria
onderscheid gemaakt tussen EPS (epigastrisch pijnsyndroom) en PDS
(postprandiale distress). Deze onderverdeling is gemaakt in de veronderstelling
dat de onderliggende pathofysiologische mechanismen verschillen. Steeds meer
bewijs lijkt richting het tegenovergestelde te wijzen. Zo is viscerale
hypersensitiviteit aangetoond bij zowel PDS als EPS, waarbij een duidelijke
associatie lijkt te bestaan met de klachten. Bovendien lijken overlap syndromen
(PDS en EPS) veelvuldig voor te komen.

Er is op dit moment een sterke wens voor een effectieve therapie voor FD, daar
de huidige opties weinig soelaas bieden. In het verleden is er gekeken naar
tricyclische antidepressiva (TCAs). Hoewel oorspronkelijk geregistreerd als
behandeling van depressie, is duidelijk geworden dat deze middelen ook als
pijnmodulatoren fungeren wanneer gegeven in lage dosering. Studies bij FD zijn
echter van beperkte kwaliteit geweest, waardoor deze middelen nog niet vaak
gebruikt worden. Bovendien is er enige terughoudendheid om deze middelen te
gebruiken gezien het label 'antidepressiva'. Daar komt bij dat de bijwerkingen
bezwaarlijk kunnen zijn. Een wezenlijk verschil met de behandeling van
depressie is echter dat een veel lagere dosering nodig is voor een
therapeutisch effect. Vermoedelijk is het optreden van bijwerkingen gerelateerd
aan de snelheid van medicijnafbraak. Dit proces is in het geval van
nortripyline weer afhankelijk van een bepaald enzym, CYP2D6 geheten. Door een
CYP genotypering kan de medicijnafbraak daarom eenvoudig voorspeld worden.
Vermoed wordt dat patiënten met een "normaal" CYP2D6 metabolisatieprofiel
(zogeheten extensive metabolizers; 90% van de Europese populatie) nortriptyline
het beste kunnen verdragen. Om deze reden worden in de huidige studie poor,
intermediate en ultrarapid CYP2D6 metabolizers geexcludeerd. De verwachting is
dat hiermee bijwerkingen nog beter beperkt blijven en hierdoor uiteindelijk de
compliance verbetert, hetgeen ook op groepsniveau de effectiviteit ten goede
kan komen.

Doel: Het onderzoeken van de effectiviteit van nortriptyline bij FD.
Nortriptyline is een tweede generatie TCA met beduidend minder anticholinerge
bijwerkingen dan de eerste generatie TCA amitriptyline. Bovendien wordt
nortriptyline via één enzymatische stap gemetaboliseerd. Hierdoor is de
medicijnafbraak veel beter te voorspellen op basis van polymorfismen. Hiertoe
zal vooraf aan de start van de behandeling een genotypering van het betrokken
enzym, CYP2D6, verricht worden. Alle afwijkende CYP2D6 metabolizers (poor,
intermediate en ultrarapid metabolizers) worden vervolgens geëxcludeerd.

Primaire doelstelling:
1. Het bepalen van de effectiviteit van behandeling met nortriptyline bij FD
patiënten, geïdentificeerd als CYP2D6 extensive metabolizers, zonder
onderliggende psychiatrische stoornis, in vergelijking met placebo.

Secundaire doelstellingen:
1. Het evalueren van het effect van behandeling op de kwaliteit van leven, in
vergelijking met placebo.
2. Het evalueren van de kosten-effectiviteit van behandeling, in vergelijking
met placebo.
3. Het evalueren van de effect van behandeling nadat deze gestaakt is, in
vergelijking met placebo.
4. Het evalueren van bijwerkingen van nortriptyline in vergelijking met
placebo.

Dit is een dubbel-blinde placebo-gecontroleerde trial met FD patiënten.
Patiënten zullen worden gerandomiseerd in een van de drie behandelarmen:
1. Placebo,
2. Nortriptyline in een opbouwschema

De behandelperiode zal 12 weken beslaan met een follow-up periode van 6 maanden
na beëindiging van de therapie. Patiënten zullen in alle drie de armen ook de
standaardbehandeling ontvangen (inclusief dieetadviezen en lifestyle coacing).

Na inclusie zullen patiënten willekeurig in een van de drie groepen ingedeeld
worden. Randomizatie wordt verricht door het CTCM door middel van een
computer-gegenereerd schema, gebaseerd op de minimisatie methode. Toewijzing
van behandeling wordt mede verdeeld op basis van inclusie centrum, geslacht,
leeftijd (18-30; 31-50; 51-65) en FD subtype (postprandial distress, epigastric
pain of overlap). Zowel patiënten, behandelend arts, onderzoeksverpleegkundige
en coördinerend onderzoeker zijn geblindeerd ten aanzien van de behandeling van
de patiënt.


Addendum:
Voorspelde poor en intermediate metabolizers zullen behandeld worden met 10 mg
nortriptyline door hun eigen arts. Deze patienten zullen opgevolgd worden
conform na randomisatie. Deze open label extensie heeft een volledig
exploratief karakter.

Nortrilen (nortriptyline) Week 1-2: 10mg per dag Week 3-4: 25mg per dag Week 5-12: 50gm per dag Wat betreft de placebo groep zullen dezelfde capsules gebruikt worden, echter zonder werkzame stof. Addendum: Open label extensie in geval van poor of intermediate metabolizers, 10mg zonder ophoging. Opvolging door eigen arts.

Proefpersonen kunnen enige mate van hinder ervaren door (digitale)
ziekenhuisbezoeken en vragenlijsten. Proefpersonen worden minimaal 3 maal
gevraagd voor een (digitale) visite. Hierbij hoort ook de eerste visite waarbij
gekeken wordt of de patiënt geschikt is voor deelname. Dit
geschiktheidsonderzoek duurt maximaal 1 uur en bestaat uit een eenvoudige
vragenlijst, een kort lichamelijk onderzoek en een zwangerschapstest (vrouwen <
55 jaar). Indien geschikt zal aan het einde van dit bezoek een bloedmonster
worden verkregen door middel van een vingerprik, om zo tijdig CYP genotypering
in te kunnen zetten. Hierna gaat de patiënt door naar de run-in periode.
Tijdens deze periode worden patiënten gevraagd dagelijks hun symptomen te
rapporteren (elektronisch). Indien zij hierna voldoen aan de inclusie
voorwaarden, zullen patiënten doorstromen naar de onderzoeksperiode
(behandeling). Ook tijdens deze fase worden patiënten gevraagd een dagboek bij
te houden. Aanvullende vragenlijsten worden aangereikt in week 4, 8 en 12 en 6
maanden na behandeling.

Standaard zal slechts één bloedafname wordt gedaan tijdens de huidige studie.
De belasting van deze bloedafnams is echter minimaal, gezien gebruik gemaakt
wordt van een dried blood spot (vingerprik), welke de patiënt zelf thuis kan
doen. Op indicatie zal een venapunctie verricht worden (indien significante
bijwerkingen). De belasting hiervan is minimaal; een venapunctie kan kortdurend
ongemak veroorzaken. In uitzonderlijke gevallen kan een hematoom ontstaan door
punctie. Dit resorbeert over het algemeen over enkele dagen. De arm kan over
die tijd stijf aanvoelen.

Proefpersonen die zijn gerandomiseerd in de placebo groep kunnen belasting
ervaren door het niet ontvangen van de veronderstelde werkzame therapie. Hier
staat wel tegenover dat alle patiënten dieetadviezen krijgen, hetgeen ook
positief effect kan hebben. Daarbij komt dat de placeboresponse in deze
patiëntengroep over algemeen hoog is (zie Talley et al gastroenterology 2015)

Ten slotte is duidelijk dat patiënten bijwerkingen kunnen krijgen van
nortriptyline. Hoewel lage doseringen worden gebruikt en een deel een
gepersonaliseerde behandeling zal krijgen, zullen bijwerkingen optreden. Deze
zijn echter over het algemeen mild en verdwijnen vaak wanneer de therapie
doorgezet wordt. De meest voorkomende bijwerkingen zijn een droge mond,
hoofdpijn, misselijkheid, hartkloppingen, gewichtstoename en wazig zicht door
accommodatie stoornissen. ECG veranderingen kunnen optreden, maar zijn over het
algemeen onschuldig (en bij de huidige lage doseringen bovendien minder
waarschijnlijk).

Patiënten kunnen een voordeel hebben door deelname aan de huidige studie. Er
zijn aanwijzingen dat TCAs effectief zijn bij de behandeling van FD. Daarbij
hebben we reden om aan te nemen dat de CYP genotype gebaseerde aanpak zal
leiden tot minder bijwerkingen dan de standaard aanpak (zonder genotypering
vooraf aan behandeling). Het is daarom aannemelijk dat in ieder geval een deel
van de patiënten behandeld met nortriptyline hier baat bij zal hebben.