Een multicenter, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, dubbelblind fase II onderzoek
naar de veiligheid van GS-248, en de werkzaamheid op het fenomeen van Raynaud (RF) en
perifere vasculaire doorbloeding, bij patiënten met systemische sclerose (SSc)

1. Onderzoeksdeelnemers moeten vóór de uitvoering van de onderzoeksspecifieke
procedures hun schriftelijke en gedateerde geïnformeerde toestemming geven.
2. Mannelijke en vrouwelijke onderzoeksdeelnemers in de leeftijd van 18 t/m 75
jaar.
3. SSc gediagnosticeerd volgens de criteria van de European League Against
Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) (van den Hoogen F et
al. 2013).
Onderzoeksdeelnemers met tekenen van andere auto-immuunziekten (bijv. syndroom
van Sjögren, myositis, reumatoïde artritis) zouden in aanmerking kunnen komen
als SSc het dominante fenotype is.
4. Raynaud-aanvallen van doorgaans >=7 keer per week tijdens de 4 weken
voorafgaand aan de screening los van achtergrondmedicatie (de enige toegestane
vaatverwijdende behandeling zijn calciumkanaalblokkers of PDE-5-remmers).
5. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een zeer effectieve
anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende het
gehele onderzoek en gedurende 4 weken na de laatste dosis onderzoeksmiddel; dit
dient zodanig te gebeuren dat het risico op zwangerschap minimaal is. (Clinical
Trials Facilitation Group, 2014).
6. Vrouwen mogen niet zwanger worden of borstvoeding geven.
7. Mannelijke onderzoeksdeelnemers gaan akkoord met het gebruik van een condoom
in combinatie met het gebruik van voorbehoedmiddelen met een faalpercentage van
<1% om zwangerschap en blootstelling aan onderzoeksmiddelen van een partner te
voorkomen en onthouden zich van het doneren van sperma vanaf de eerste dag van
toediening tot 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel.
8. Vermogen van de onderzoeksdeelnemers om volledig deel te nemen aan alle
aspecten van dit klinische onderzoek.

* Een vrouw wordt beschouwd als vruchtbaar na menarche en tot het
postmenopauzale stadium, tenzij ze permanent steriel is. Permanente
sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale
salpingectomie en bilaterale oophorectomie. Een postmenopauzale toestand is
gedefinieerd als geen menstruaties gedurende 12 maanden zonder een alternatieve
medische
oorzaak. Een hoog follikelstimulerend hormoon (FSH) niveau in het
postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een postmenopauzale toestand te
bevestigen
bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie gebruiken of hormonale
vervangingstherapie krijgen. Echter, in het geval van afwezigheid van 12
maanden amenorroe is een enkele
FSH-meting onvoldoende.
*Methoden die bij gebruik een faalpercentage van <1% per jaar hebben wanneer ze
consequent en correct worden gebruikt, worden beschouwd als zeer effectieve
anticonceptiemethodes. Dergelijke methoden omvatten gecombineerde (oestrogeen
en progestageen bevattende) hormonale anticonceptie die gepaard gaat met
remming van
ovulatie (oraal, intravaginaal en/of transdermaal); progestageen
hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal,
injecteerbaar en/of implanteerbaar); spiraaltje (IUD);
intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS); afbinden van de eileiders;
gesteriliseerde partner; seksuele onthouding.

1. SSc-ziekteduur van meer dan 120 maanden vanaf de eerste
niet-Raynaud-verschijningsvorm.
2. Huidige rokers of <3 maanden voor bezoek 1 gestopt met roken, of nicotine in
welke vorm dan ook < 3 maanden voor bezoek.
3. Dosiswijziging of start van vaatverwijdende stoffen (calciumblokkers of
PDE-5-remmers) binnen 4 weken voorafgaand aan bezoek 1. Onderzoeksdeelnemers
mogen geen combinatie van calciumkanaalblokkers en PDE-5-remmers gebruiken
vanaf 4 weken voorafgaand aan bezoek 1 en gedurende het gehele onderzoek.
4. Gebruik van iloprost of andere intraveneuze (iv) of oraal toegediende (po)
prostacyclinereceptoragonist binnen 4 weken voorafgaand aan bezoek 1.
5. Lopende behandeling met immunosuppressieve therapieën (andere dan
mycofenolaat) waaronder, maar niet beperkt tot cyclofosfamide, azathioprine,
methotrexaat of cyclosporine, of het gebruik van die geneesmiddelen binnen 4
weken voorafgaand aan bezoek 1.
Opmerking: onderzoeksdeelnemers kunnen worden ingesloten als ze met een
stabiele dosis mycofenolzuur zijn behandeld tijdens de 4 weken voorafgaand aan
het starten van het onderzoek.
6. Gebruik van systemische corticosteroïden binnen de 4 weken vóór bezoek 1 en
tijdens het onderzoek.
7. Gebruik van matige of sterke CYP3A4-remmers binnen 5 terminale
halfwaardetijden of één week, welke van beide langer is, voorafgaand aan Visite
2. Voorbeelden van matige of sterke CYP3A4-remmers zijn diltiazem, verapamil en
grapefruit sap
8. Gelijktijdige ernstige medische aandoening, met speciale nadruk op
cardiovasculaire aandoeningen, waardoor de onderzoeksdeelnemer naar de mening
van de onderzoeker niet geschikt is voor dit onderzoek.
9. Verlengde gecorrigeerde QT-interval volgens Friderica (QTcF) gedefinieerd
als een QTcF >450 msec tijdens bezoek 1 of bezoek 2 (voorafgaande randomisatie).
10. Creatinineklaring <50 ml/min (bepaald door de Cockcroft-gaultformule)
tijdens screening (bezoek 1).
11. Actieve digitale ulcera (DU) binnen 4 weken voorafgaand aan bezoek 1.
12. Bekende allergie voor een van de bestanddelen van de GS-248-formulering.
13. Klinisch betekenisvolle laboratoriumafwijkingen bij de screening (bezoek
1), zoals bepaald en vastgelegd door de onderzoeker.
14. Positieve testresultaten op antilichamen voor HBsAg, HCVAb of hiv-1 en/of
-2 bij de screening (bezoek 1).
15. Onderzoeksdeelnemers waarvan bekend is of vermoed wordt dat zij zich niet
aan dit onderzoeksprotocol kunnen houden (bijv. als gevolg van alcoholisme,
drugsverslaving of psychische stoornis).
16. De onderzoeksdeelnemer is geestelijk of wettelijk onbekwaam ten tijde van
de screening of heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante
psychiatrische stoornissen die volgens de onderzoeker van invloed zijn op het
vermogen van de onderzoeksdeelnemer om deel te nemen aan het onderzoek.
17. Maligniteit in de afgelopen 5 jaar met uitzondering van in
situ-verwijdering van basalecelcarcinoom en cervicale intra-epitheliale
neoplasie graad I.
18. Geplande grote operatie tijdens het onderzoek.
19. Bloeddonatie (of overeenkomstig bloedverlies) binnen 12 weken voorafgaand
aan bezoek 1.
20. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek met een
onderzoeksmiddel binnen 4 weken of een experimenteel geneesmiddel binnen 5
halfwaardetijden hebben gekregen, welke van de twee langer is, voorafgaand aan
bezoek 1.

Exclusiecriterium voor Cold Challenge:
Bij Bezoek 2: Vingertemperatuur onder 27°C na acclimatisatie bij een
omgevingstemperatuur van 23°C (±2°C) gedurende een periode van 20 minuten.

Randomisatiecriteria:
Naast het voldoen aan alle inclusie- en uitsluitingscriteria, moeten de
proefpersonen voldoen aan de volgende criteria om te worden gerandomiseerd:
1. >=7 RP-aanvallen tijdens de laatste week van de inloopperiode zoals
vastgelegd in het elektronisch dagboek, met niet meer dan 2 dagen zonder
RP-aanvallen.
2. Naleving van het elektronisch dagboek gedurende de 7 meest recente dagen
voorafgaand aan baseline (bezoek 2), met uitzondering van de bezoekdag zelf.
Dit houdt in: het hebben ingediend van >=5 dagen elektronische dagboekgegevens
(van in totaal 7 dagen) voor RCS en RP in die periode.