Studie naar de mogelijke farmacokinetische interactie tussen cannabidiol (CBD) en tamoxifen bij patiënten met primaire borstkanker

Cannabidiol (CBD) wordt veel gebruikt bij borstkankerpatiënten. CBD is een van
de chemische componenten van cannabis, ook wel marihuana genoemd. Het kan
farmacologische effecten veroorzaken door binding aan cannabinoïde receptoren
(CB). Er zijn twee receptoren, CB1 voornamelijk in het zenuwstelsel en CB2 die
het meest voorkomt in weefsels van het immuunsysteem (alwaar het pro- en
anti-ontstekingseffecten uitoefent). CBD fungeert als een negatieve modulator
van CB1 en CB2. Het oefent pijnstillende, anxiolytische, slaap inducerende en
anti-emetische eigenschappen uit zonder psychoactieve bijwerkingen te
veroorzaken. Aan cannabis gerelateerde psychoactieve effecten treden alleen op
bij het gebruik van cannabis die tetrahydrocannabinol (THC) bevat. Interessant
is dat preklinisch bewijs de aanwezigheid van zowel CB1 als CB2 in
borstkankerweefsel aantoont. De expressie van CB2 bleek gecorreleerd te zijn
met de agressiviteit van de tumor. Cannabinoïden bleken verschillende
antikankereffecten te hebben in borstkankermodellen. Ze blokkeren de voortgang
van de celcyclus en celgroei en kunnen apoptose induceren. Ondanks significant
bewijs in vitro en in diermodellen, is er geen klinisch bewijs voor de
kankerbestrijdende werking van individuele cannabinoïden - met name THC en CBD.
Standaard adjuvante behandeling van patiënten met borstkanker bestaat uit
tamoxifen. Tamoxifen is een selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM), die
vaak gedurende lange perioden, tot meerdere jaren, wordt gebruikt. Behandeling
met tamoxifen resulteert in een verlengde algehele overleving, maar er zijn ook
enkele ernstige nadelen van dit behandelregime. Ten eerste voltooit bijna 50%
van de patiënten die tamoxifen gebruiken de aanbevolen behandeling van vijf
jaar niet vanwege bijwerkingen zoals opvliegers, slapeloosheid, artralgie en
stemmingswisselingen. Bovendien is tamoxifen sterk vatbaar voor interacties
tussen geneesmiddelen (DDI's) met goed beschreven interacties met kruiden.

CBD kan ook de farmacokinetiek van tamoxifen beïnvloeden. Het is al aangetoond
dat CBD de activiteit van verschillende componenten van het menselijk
metabolisme bij klinisch relevante concentraties kan wijzigen. Een klinische
studie toonde bijvoorbeeld significant veranderde niveaus van verschillende
anti-epileptica als gevolg van de toevoeging van CBD door modulatie van
cytochroom P450 (CYP) iso-enzymen. CBD remt verschillende CYP-iso-enzymen,
zoals CYP2D6, en vertoont ook in vitro remming van conjugerende enzymen van het
fase II-metabolisme UDP-glucuronosyltransferasen (UGT's) 1A9 en 2B7.
Veel patiënten met kanker - tot 24% - gebruiken cannabinoïden naast hun
behandeling tegen kanker, vanwege hun vermeende werkzaamheid tegen kanker en
bij kankergerelateerde bijwerkingen en tumorgroei. Daarom willen we de invloed
van CBD op de farmacokinetiek van endoxifen bij patiënten met borstkanker
onderzoeken. We hebben voor CBD gekozen als cannabinoïde omdat het geen
psychoactieve effecten veroorzaakt. De te gebruiken CBD is afkomstig van een
door de Nederlandse overheid gereguleerde fabrikant. Ten slotte gaan we in deze
studie ook in op mogelijke (gunstige) effecten van CBD op
tamoxifen-bijwerkingen.

Om de mogelijke farmacokinetische interactie tussen CBD en endoxifen te bepalen.
Secundaire doelstelling: de bijwerkingen van CBD onderzoeken en het
farmacokinetische profiel van CBD bepalen

Dit is een eenzijdige cross-over farmacokinetische studie.

Zesentwintig patiënten die een steady-state behandeling met tamoxifen krijgen, zullen gedurende 7 dagen starten met alleen tamoxifen (zodat de deelnemers kennis kunnen maken met het invullen van het patiëntendagboek), gevolgd door tamoxifen met 5 druppels 10% CBD driemaal daags gedurende 28 opeenvolgende dagen. Vijf druppels 10% CBD komt overeen met 18 mg CBD. Vijftien patiënten worden op dag 7 en 35 van het onderzoek opgenomen in het ziekenhuis voor 24-uurs bloedafname voor farmacokinetische analyse. De overige 11 patiënten hoeven enkel 2 keer naar het ziekenhuis te komen voor bloedafname en toxiciteitscontrole. Voorafgaand en na 4 weken CBD-olie vullen alle zesenwintig patiënten 2 vragenlijsten in.

Patiënten met borstkanker worden standaard behandeld met tamoxifen. Patiënten
die aan dit onderzoek deelnemen, starten met tamoxifen als monotherapie in fase
A en gaan in fase B verder met tamoxifen samen met CBD gedurende 28
opeenvolgende dagen. Tijdens de farmacokinetische meting van 24 uur worden 15
van de 26 patiënten tweemaal opgenomen in het ziekenhuis voor een overnachting
(2 keer 24 uur), waarbij 13 bloedopnames van 6 ml voor farmacokinetische
analyse zullen worden uitgevoerd. Grote risico's worden niet verwacht voor
tamoxifen, aangezien tamoxifen is geregistreerd als standaardbehandeling.
Aangezien CBD voor een korte periode (28 dagen) wordt gegeven, zijn er geen
grote risico's te verwachten. CBD en zijn metabolieten vertonen
dosisproportionele PK over een klinisch relevant dosisbereik en een mild
toxiciteitsprofiel. We zullen alleen CBD gebruiken waarvan de productie
wettelijk is goedgekeurd en waarvan de specificaties voldoen aan de voorwaarden
zoals gesteld door de overheid. Desalniettemin zullen we alle geïncludeerde
patiënten zorgvuldig observeren met behulp van een patiëntendagboek en een
tweewekelijkse telefonische of klinische afspraak met de patiënt maken
gedurende de hele onderzoeksperiode.