Een open-label verlengingsonderzoek naar Voxelotor (GBT440) bij orale toediening aan deelnemers met sikkelcelziekte die eerder hebben deelgenomen aan klinische onderzoeken met Voxelotor.

Sikkelcelziekte (SCZ) is een zeldzame, verwoestende, slopende ziekte die wordt
gekenmerkt door de pathofysiologische tekenen hemolytische anemie,
vaso-occlusie en progressieve eindorgaanschade en waarvan het klinische verloop
levenslange invaliditeit en vroeg overlijden inhoudt. De ziekte levert niet
alleen onvoorspelbare, recidiverende episodes van ernstige pijn op, die ook wel
pijnlijke crises worden genoemd, maar een systemische vasculopathie leidt ook
tot chronische en progressieve weefselschade in diverse orgaansystemen.
Waarschijnlijk dragen meerdere pathofysiologische mechanismen bij aan de
systemische vasculopathie, waaronder chronische hemolytische anemie.
De huidige behandelingsmogelijkheden zijn beperkt en suboptimaal, waardoor er
een sterke medische behoefte is aan nieuwe therapieën voor de behandeling van
SCZ. Geen van de beschreven therapieën die worden gebruikt voor de behandeling
van SCZ is gericht op het onderliggende mechanisme van de ziekte in alle rode
bloedcellen ter voorkoming van de polymerisatie van HbS en de sikkelvorming van
rode bloedcellen, die ten grondslag ligt aan de ernstige, levensbedreigende
complicaties van SCZ .
Global Blood Therapeutics werkt aan de ontwikkeling van Voxelotor als
behandeling voor SCZ en bestudeert in dit onderzoek de risico's en voordelen
van langetermijnbehandeling bij deelnemers die eerder zijn behandeld in
GBT440-031.

Het doel van dit open-label verlengingsonderzoek (OLE, open-label extension) is
het beoordelen van de veiligheid en het effect van langdurige behandeling met
Voxelotor bij deelnemers die de behandeling in onderzoek GBT440-031 hebben
voltooid, aan de hand van de volgende parameters:
- Veiligheid op basis van bijwerkingen, klinische laboratoriumonderzoeken,
lichamelijke onderzoeken en andere klinische meetinstrumenten.
- Frequentie van complicaties die verband houden met sikkelcelziekte
- Hemolytische anemie vastgesteld op hematologisch laboratorium parameters
(zoas hemoglobine, reticulocyten en ongeconjugeerd bilirubine)

Aan dit internationale open-label verlengingsonderzoek (OLE) kunnen deelnemers
uit onderzoek GBT440-031 meedoen die aan de criteria voor deelname voldoen.
Het onderzoek zal worden uitgevoerd op ongeveer 100 klinische locaties.
Alle deelnemers aan onderzoek GBT440-031 die 72 weken behandeling hebben gehad,
komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek. Afhankelijk van de groep
waarin ze zijn ingedeeld in onderzoek GBT440-031, kunnen deelnemers al in
aanmerking komen voor dit onderzoek voordat ze 72 weken behandeling hebben
voltooid; raadpleeg voor meer informatie het protocol van onderzoek GBT440-031.
Alle deelnemers (ongeveer 435) die een behandeling hebben gekregen in onderzoek
GBT440-031 en die voldoen aan de deelnamecriteria voor dit onderzoek, kunnen in
dit onderzoek worden opgenomen.

Alle deelnemers krijgen dagelijks een behandeling met Voxelotor. Indien voor de hoofdpopulatie van onderzoek GBT440-031 zowel de dosis van 900 mg als de dosis van 1500 mg gebruikt blijven worden, blijven deelnemers de dosis Voxelotor krijgen waarnaar ze in onderzoek GBT440-031 waren gerandomiseerd. Deelnemers die in onderzoek GBT440-031 placebo kregen, worden in dit onderzoek opnieuw gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar het ontvangen van Voxelotor 900 mg of 1500 mg. Indien er uit de analyse van de hoofdpopulatie één dosis wordt geselecteerd, kan deze dosis voor alle deelnemers worden gebruikt. Duur van de behandeling Deelnemers kunnen het onderzoeksmiddel blijven krijgen zolang zij daar naar het oordeel van de onderzoeker klinisch voordeel van blijven ondervinden dat opweegt tegen de risico's en/of tot de deelnemer via een andere bron toegang heeft tot Voxelotor (bijvoorbeeld doordat EU marketing authorisatie is verleend, of via een gecontroleerd toegangsprogramma).

In GBT440-001 en GBT440-024 (Voxelotor dosisbereik 500 tot 1000 mg) waren de
meest voorkomende complicaties die optraden tijdens de behandeling (>= 10%) bij
deelnemers met SCZ hoofdpijn, rugpijn, pijn, diarree, vermoeidheid, hoesten en
uitslag met een ernst van graad 1 of 2. De meeste daarvan verdwenen zonder
behandeling en zijn eenvoudig te behandelen. Gevallen van hoofdpijn, rugpijn en
pijn kwamen ook voor bij deelnemers die placebo ontvingen. De meest voorkomende
behandelingsgerelateerde bijwerking (naar het oordeel van de onderzoeker) die
voorkwam bij deelnemers met SCZ was hoofdpijn met een ernst van graad 1 of 2.
In de onderzoeken GBT440-001 en GBT440-024 zijn de responsgegevens met
Voxelotor na maximaal 6 maanden behandeling (toename van hemoglobine en afname
van hemolyse en sikkelcellen in perifeer bloed) consistent met een remming van
de HbS-polymerisatie die resulteert in minder schade aan rode bloedcellen en
een verbeterde levensduur van rode bloedcellen (Lehrer-Graiwer 2016). Zie de
Voxelotor IB voor details.