Een open-label fase 2-onderzoek naar Tisotumab Vedotin (HuMax® TF ADC) Monotherapie en in combinatie met andere middelen bij deelnemers met recidiverende of stadium IVb baarmoederhalskanker

Het onderzoeksmiddel, tisotumab vedotin, is een
antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC, antibody-drug conjugate) bestaande uit
een humaan monoklonaal immunoglobuline G1 (subtype *) gericht tegen de 'Tissue
Factor' (TF), geconjugeerd via een valine-citrulline-linker met
protease-klievingsplaats aan de stof monomethyl auristatine E (MMAE), een
analoog van dolastatine 10.
Dolastatinen en auristatinen behoren tot een klasse chemotherapeutica met een
microtubuli-verstorende werking.
Tisotumab vedotin bindt efficiënt en specifiek aan TF. TF vervult een
belangrijke fysiologische rol bij de totstandkoming van de
bloedstollingscascade, wordt ge-upreguleerd tijdens oncologische transformatie
en komt tot expressie op zowel het celmembraan van neoplastische cellen als op
tumor-geassocieerde endotheelcellen.
Nadat binding aan TF heeft plaatsgevonden wordt tisotumab vedotin snel in
tumorcellen geïnternaliseerd, waar lysosomale afbraak van het middel
plaatsvindt ,waardoor de cytotoxische lading vrijkomt. De tumorcellen sterven
af als gevolg van door MMAE gemedieerde verstoring van de microtubuli in
TF-positieve tumorcellen en in omliggende tumorcellen door cytotoxiciteit via
het 'bystander'-effect.
Tisotumab vedotin werkt tegen tumoren waarin TF tot expressie komt door de
krachtige, klinisch gevalideerde stof MMAE in de cellen te brengen. TF komt tot
expressie in zeer uiteenlopende tumoren, waaronder de gynaecologische kankers
van de eierstokken en baarmoederhals, genito-urethrale tumoren,
plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied, longkankers, tumoren in het
maagdarmkanaal, borstkanker, maligne melanomen en pancreaskanker. TF komt tot
expressie op zowel het celmembraan van neoplastische cellen als op
tumor-geassocieerde endotheelcellen. Bovendien is de expressie van TF op
tumorcellen in verband gebracht met negatieve algehele overleving of
ziektevrije overleving, zoals beschreven in verschillende indicaties, waaronder
eierstok- en blaaskanker.
Hoge differentiële niveaus van TF-expressie zijn waargenomen bij meerdere
soorten kankers, waaronder baarmoederhalskanker; als zodanig is tisotumab
vedotin een veelbelovende kandidaat als een anti-kankertherapie bij
baarmoederhalskanker.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508832-68-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Dosisescalatie: het vaststellen van de maximaal te verdragen dosis (MTD,
maximum tolerated dose) en de aanbevolen fase 2-dosering (RP2D, recommended
phase 2 dose) van tisotumab vedotin in combinatie met andere middelen bij
onderzoeksdeelnemers met baarmoederhalskanker
Dosisexpansie: beoordelen van de antitumoractiviteit van tisotumab vedotin
monotherapie en in combinatie met andere middelen bij onderzoeksdeelnemers met
baarmoederhalskanker

Dose escalation: To establish the MTD and RP2D of tisotumab vedotin in
combination in subjects with cervical cancer
Dose expansion: Evaluate the antitumor activity of tisotumab vedotin
monotherapy and in combination in subjects with cervical cancer

Dit is een open-label multicenteronderzoek naar tisotumab vedotin monotherapie
en in combinatie met bevacizumab, pembrolizumab of carboplatine bij
onderzoeksdeelnemers met recidiverende of stadium 4B baarmoederhalskanker.
Het onderzoek wordt uitgevoerd in twee delen: dosisescalatie gevolgd door
dosisexpansie.

Dosisescalatie: Behandelgroep A - Tisotumab vedotin elke 3 weken (1Q3W) + bevacizumab 7,5 mg/kg 1Q3W OF 15 mg/kg 1Q3W (onderzoeksdeelnemers die progressie hebben vertoond tijdens of na de standaardbehandeling of die behandelingen volgens de standaardzorg niet verdragen of daar niet voor in aanmerking komen). Behandelgroep B - Tisotumab vedotin 1Q3W + pembrolizumab 200 mg 1Q3W (onderzoeksdeelnemers die progressie hebben vertoond tijdens of na de standaardbehandeling of die behandelingen volgens de standaardzorg niet verdragen of daar niet voor in aanmerking komen). Behandelgroep C - Tisotumab vedotine1Q3W + carboplatine AUC 5 1Q3W (onderzoeksdeelnemers die progressie hebben vertoond tijdens of na de standaardbehandeling of die behandelingen volgens de standaardzorg niet verdragen of daar niet voor in aanmerking komen). Dosisexpansie: Behandelgroep D - Tisotumab vedotin in de aanbevolen fase 2-dosering (RP2D) 1Q3W + carboplatine AUC 5 1Q3W (onderzoeksdeelnemers die niet eerder systemische therapie hebben gekregen voor recidiverende of stadium 4B ziekte). Behandelgroep E - Tisotumab vedotin in de RP2D 1Q3W + pembrolizumab 200 mg 1Q3W (onderzoeksdeelnemers die niet eerder systemische therapie hebben gekregen voor recidiverende of stadium 4B ziekte). Behandelgroep F - Tisotumab vedotin in de RP2D 1Q3W + pembrolizumab 200 mg 1Q3W (onderzoeksdeelnemers die progressie hebben vertoond tijdens of na behandelingen volgens de standaardzorg). Behandelgroep G - Tisotumab vedotin monotherapie (0,9 mg / kg op dag 1, 8 en 15 van elke 28-daagse cyclus [3Q4W]) bij patiënten met baarmoederhalskanker die vooruitgang hebben geboekt op of na ten minste één maar niet meer dan twee eerdere systemische therapieën voor hun recidiverende of stadium IVB baarmoederhalskanker. Arm H - Ofwel het regime met 4 geneesmiddelen (quadruplet) (pembrolizumab, bevacizumab, carboplatine en tisotumab vedotin) of het regime met 3 geneesmiddelen (triplet) (pembrolizumab, carboplatine en tisotumab vedotin). De doseringen zijn als volgt: • Pembrolizumab 200 mg • Bevacizumab (indien toegewezen) 15 mg/kg • Carboplatine 5AUC • Tisotumab vedotin 2,0 mg/kg In elke behandelgroep van de expansiefase kunnen maximaal 30 onderzoeksdeelnemers worden geworven.

Gegevens uit GEN701-cohort expansie tonen een aanzienlijke werking aan van
tisotumab-vedotine bij deelnemers met recidiverende of gemetastaseerde
baarmoederhalskanker, samen met een accepteerbaar veiligheidsprofiel. Het
veiligheidsprofiel van tisotumab-vedotine in het cervicale cohort was
vergelijkbaar met het waargenomen profiel voor andere indicaties.