Een 'first-in-human' open-label studie met meerdere oplopende doses om de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en voorlopige werkzaamheid van INT-1B3 te onderzoeken bij patiënten met gevorderde solide tumoren

1. Patiënt verstrekte een ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
vóórdat een screeningprocedure wordt uitgevoerd
2. Patiënt met (een) lesie(s) toegankelijk voor opeenvolgende biopten (baseline
en tijdens behandeling)
3. Patiënt is man of vrouw, >=18 jaar oud (volwassen patiënten)
4. Patiënt met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde en / of
gemetastaseerde solide tumor, met progressieve ziekte bij aanvang, voor wie
geen standaardbehandeling beschikbaar is of die standaardtherapie heeft
afgewezen
5. Patiënt met evalueerbare ziekte volgens RECIST v1.1, iRECIST of mRECIST
(voor HCC-patiënten)
6. Patiënt met een voorspelde levensverwachting van * 12 weken
7. Patiënt met ECOG-prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG) van Graad 0 - 1
8. Patiënt met hemoglobine >= 9,0 g / dL, aantal bloedplaatjes >= 75 × 109 / L en
absoluut aantal neutrofielen >= 1,0 × 109 / L
9. Patiënt met voldoende nierfunctie (creatininegehalte binnen normale
institutionele limiet gedefinieerd als CrCl (gecorrigeerd voor
lichaamsoppervlak (BSA)), of berekende creatinineklaring >= 50 ml / min / 1,73
m2 (CKD-EPI-berekening, zie bijlage 11.1)
10. Patiënt met adequate leverfunctie (aspartaattransaminase en / of
alaninetransaminase <3 keer institutionele bovengrens van normaal (ULN) (of <= 5
keer ULN voor patiënten met levermetastasen), totale bilirubine <= 1,5 keer ULN
(of <= 3 x ULN voor patiënten met de ziekte van Gilbert)
11. Internationale ratio of PT en (a)PTT binnen 1.5 keer de bovengrens van
normaal
12. Vrouwelijke patiënt in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als <12
aaneengesloten maanden amenorroe zonder geïdentificeerde oorzaak anders dan de
menopauze of niet chirurgisch steriel), moet binnen 7 dagen vóór de eerste
toediening van onderzoeksmedicatie een negatieve zwangerschapstest hebben en
ermee instemmen om zeer effectief te gebruiken anticonceptiemethoden tijdens de
behandeling tot 60 dagen na de laatste toediening van de onderzoeksmedicatie.
Voorbeelden van zeer effectieve anticonceptiemethoden met een faalpercentage
van <1% per jaar omvatten bilaterale tubale ligatie, mannelijke sterilisatie,
hormonale anticonceptiva die ovulatie remmen, hormoonafgevende intra-uteriene
hulpmiddelen en koperen intra-uteriene hulpmiddelen. Hormonale
anticonceptiemethoden moeten worden aangevuld met een barrièremethode
De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie
tot de duur van het klinische onderzoek en de gewenste en gebruikelijke
levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. Kalender, ovulatie,
symptomatische of post-ovulatie) en ontwenning zijn geen acceptabele
anticonceptiemethoden
13. Mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd
moeten ermee instemmen seksueel onthouding te blijven of adequate anticonceptie
te gebruiken (akkoord om een **barrièremethode te gebruiken) tijdens de
behandelingsfase en 60 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksmedicatie.
Bovendien moeten mannelijke patiënten bereid zijn om de spermadonatie gedurende
deze periode te stoppen
14. De patiënt is in staat en bereid zich te houden aan het protocol en de
beperkingen en beoordelingen daarin

Aanvullende opnamecriteria voor dosis-expansiefase (fase Ib):
15. Patiënt met meetbare ziekte volgens RECIST v1.1, iRECIST of mRECIST (voor
HCC) en ten minste 1 (extra) laesie toegankelijk voor sequentiële biopsieën
(baseline en tijdens behandeling)
16. Patiënt heeft gevorderde of gemetastaseerde HCC of TNBC met histologische
of cytologische bevestiging (histologische bevestiging kan worden verkregen per
screeningbiopsie voor HCC)
17. Patiënt heeft eerder alle systemische standaardtherapieën ontvangen met
bewezen klinisch voordeel, en is daarna verder gegaan of teruggevallen, of kwam
naar het oordeel van de behandelend arts niet in aanmerking voor
standaardtherapieën
a) Niet meer dan één regel eerdere therapie met immuun checkpoint remmer
therapie, alleen of in combinatie, is toegestaan

1. Patiënt op een andere antikankertherapie (cytotoxische, biologische of
onderzoeksmiddelen), tenzij ten minste 4 weken (of 5 halfwaardetijden,
afhankelijk van wat korter is, 6 weken voor mitomycine-C of nitrosourea) zijn
verstreken sinds de laatste dosis vóór de eerste toediening van INT-1B3 Er
moeten ten minste 2 weken zijn verstreken sinds het ontvangen van
niet-palliatieve radiotherapie. Chronische behandeling met niet-onderzoekende
gonadotropine-vrijmakende hormoonanalogen of andere hormonale of ondersteunende
zorg is toegestaan
2. Patiënt met bekende metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij
eerder behandeld en goed gecontroleerd gedurende ten minste 1 maand
(gedefinieerd als klinisch stabiel, geen oedeem, geen steroïden en stabiel in 2
scans met een tussenpoos van minimaal 4 weken)
3. Patiënt met bijkomende tweede maligniteiten tenzij curatief behandeld ten
minste 2 jaar vóór het begin van de studie zonder aanvullende therapie vereist
of naar verwachting tijdens de studieperiode vereist
4. Patiënt met een grote operatie binnen 5 weken vóór aanvang van de
behandeling of met een kleine chirurgische ingreep binnen 7 dagen vóór aanvang
van de behandeling (behalve bij plaatsing van een katheter of biopsie)
5. Patiënt met actieve auto-immuunziekte of aanhoudende immuun-gemedieerde
toxiciteit veroorzaakt door immuun checkpoint remmer therapie van graad >= 2
(patiënten met auto-immuungerelateerde hyperthyreoïdie, auto-immuungerelateerde
hypothyreoïdie in remissie, of met een stabiele dosis ormoonvervangende
middelen, vitiligo of psoriasis die geen die systemische therapie vereisen (>10
mg prednison-equivalent) of gecontroleerde diabetes mellitus type 1 kan worden
opgenomen)
6. Patiënt met toxiciteit (behalve voor alopecia) gerelateerd aan eerdere
antikankertherapie en / of chirurgie, tenzij de toxiciteit ofwel is opgelost,
is teruggekeerd naar baseline of graad 1 (of is toegestaan **volgens andere in
/ uitsluitingscriteria)
7. Patiënt met actieve neuropathie> graad 2 (Common Terminology Criteria voor
ongewenste voorvallen van het National Cancer Institute [CTCAE] v5.0)
8. Patiënt met een voorgeschiedenis van levensbedreigende (graad 4) toxiciteit
gerelateerd aan eerdere immuuntherapie of ernstige (graad 3) toxiciteit die
resulteerde in permanente stopzetting na hernieuwde uitdaging met immuuntherapie
9. Patiënt met een aandoening waarbij gelijktijdig gebruik van systemische
immunosuppressiva of corticosteroïden met een dagelijkse dosis> 10 mg
prednison-equivalent of andere immunosuppressieve medicijnen vereist is binnen
14 dagen na toediening van studiemedicatie (toegestaan: premedicatie voor
iv-contrast, behandeling met een korte kuur met steroïden ( <5 dagen) tot 7
dagen voor het starten van studiemedicatie en topische glucocorticoïden of
steroïde vervangende doses voor bijnier- of hypofyseinsufficiëntie )
10. Patiënt met aanwijzingen voor actieve infectie die systemische
antibacteriële, antivirale of antischimmeltherapie vereist <= 7 dagen vóór de
eerste dosis onderzoeksmedicatie
11. Patiënt met ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten
waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende:
a) Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) <= 50% bepaald door echocardiogram
of multi-gated acquisitie (MUGA) scan
b) Hoog risico of ongecontroleerde klinisch significante aritmieën (zoals
atriumfibrillatie en geleidingsstoornissen, ventriculaire tachycardie,
ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes)
c) Behandeling met geneesmiddelen waarvan algemeen wordt aangenomen dat ze een
hoog risico hebben om torsade de pointes te veroorzaken (het is naar het
oordeel van de behandelend arts om de behandeling te staken of te vervangen;
indien gestaakt, moet de uitwasperiode ten minste 5 half zijn -levens van het
medicijn)
d) QT-interval gecorrigeerd met behulp van Fridericia's formule (QTcF)
verlenging> 480 msec
e) Cerebrale vasculaire ongevallen / beroerte of myocardinfarct <6 maanden
voorafgaand aan de inschrijving
f) Ongecontroleerde hypertensie (systolisch> 150 millimeter kwik [mmHg] en / of
diastolisch> 100 mmHg)
g) Onstabiele angina in de afgelopen 6 maanden, congestief hartfalen (CHF)
gedefinieerd als New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV,
ziekenhuisopname voor CHF (elke NYHA-klasse) binnen 6 maanden vóór het begin
van de proefbehandeling
h) Diepe veneuze trombose of longembolie in de medische voorgeschiedenis
12. Patiënt met actieve of chronische hepatitis B (positief voor HBsAg of
anti-HBsAg en anti-HBcAg antilichamen) of C (positief voor anti-HCV antilichaam
of HCV kwantitatieve RNA)
a) Voor de dosis escalatie fase mag serologie testen overgeslagen worden naar
de discretie van de onderzoeker als er geen klinische tekens zijn die wijzen op
hepatitis infectie.
b) Patiënten met positieve HBV serologie komen in aanmerking als de
kwantitatieve PCR voor plasma HBV-DNA negatief is en de patiënt profylaxe zal
krijgen voor mogelijke HBV re-activatie.
c) Patiënten met positieve HBC serologie komen in aanmerking als de
kwantitatieve PCR voor plasma HBC RAN negatief is.
13. Patiënt met bekende geschiedenis van aanwezigheid van humaan
immunodeficiëntievirus (HIV), patiënten hoeven NIET getest te worden op de
aanwezigheid van HIV vóór therapie volgens dit protocol)
14. Patiënt met een bekende of onderliggende medische, psychiatrische
aandoening en / of sociale situaties die, naar de mening van de onderzoeker, de
naleving van de studie-eisen zouden beperken
15. Patiënt met voorgeschiedenis van allergie voor het bestuderen van de
medicatie of één van de hulpstoffen
16. Patiënt die binnen 2 weken na de eerste dosis onderzoeksmedicatie gepakte
rode bloedcellen of bloedplaatjestransfusie ontving
17. Vrouwelijke patiënt: zwanger of borstvoeding
18. Betrokkenheid bij de planning en / of uitvoering van het onderzoek (van
toepassing op personeel van de sponsor, personeel van de
contractonderzoekorganisatie (CRO) en / of personeel op de onderzoekslocatie)