REspiratory Syncytial virus Consortium in EUrope (RESCEU) studie: Onderzoek naar de ziektelast van het respiratoir syncytieel virus in Europa.

Het REspiratory Syncitial virus Consortium in EUrope (RESCEU) is een
"innovative Medicine Initiative" (IMI) project, gefundeerd door de Europese
Unie in het kader van het H2020 programma. Dit onderzoek is opgezet om een
beter beeld te krijgen van de ziektelast veroorzaakt door het Respiratoir
Syncytieel Virus (hierna RSV).
RSV kan ernstige ziekte veroorzaken bij jonge kinderen. Geschat werd dat RSV in
2005 verantwoordelijk was voor 34 miljoen gevallen van acute luchtweginfectie,
wat 3,4 miljoen ziekenhuisopnames en 55.000-199.000 sterfgevallen veroorzaakte
bij kinderen onder de 5 jaar wereldwijd. Deze schattingen zijn gebaseerd op een
beperkte hoeveelheid data en tot op heden blijft er een lacune in onze kennis
over de morbiditeit en de kosten voor de gezondheidszorg veroorzaakt door RSV
in Europa. Op het moment worden er nieuwe medicijnen en vaccinaties tegen RSV
ontwikkeld die in de komende jaren beschikbaar komen op de Europese markt. Het
RESCEU project heeft als doel om kennis over de incidentie en ziektelast van
RSV bij kinderen en ouderen te vergaren. Met deze kennis kunnen beter
geïnformeerde keuzes worden gemaakt over preventieprogramma's en behandeling
van specifieke groepen op basis van de zwaarte van de ziektelast.

De huidige COVID-19 pandemie zorgt voor een ongekende morbiditeit en
mortaliteit, met name bij de oudere bevolking. Kinderen lijken over het
algemeen minder ziek te worden van dit virus. Er ontbreken goede gegevens over
de ziektelast en rol van kinderen bij transmissie. Deze gegevens zijn
belangrijk voor het bepalen van het beleid ten aanzien van maatregelen om de
verspreiding van SARS-CoV-2 te voorkomen, o.a. of scholen en crèches gesloten
moeten worden of juist weer open kunnen.

Daarnaast komen er steeds meer nieuwe varianten van SARS-CoV-2 waarvan nog niet
duidelijk is welke rol deze varianten spelen in de ziektelast en rol van
kinderen bij verspreiding. Ook is er steeds meer aandacht voor lange termijn
effecten na infectie met SARS-CoV-2, waarbij het voorkomen en de ernst hiervan
nog niet duidelijk is, vooral bij kinderen.

Ook hebben de maatregelen die genomen zijn ter voorkoming van de verspreiding
van SARS-CoV-2 invloed op de incidentie van andere virussen, waaronder RSV en
is de jaarlijkse winterepidemie uitgebleven waarbij de vraag is wat de invloed
van risicoperceptie en beschermend gedrag is.

Het is bekend dat RSV-infectie in het eerste levensjaar gepaard gaat met
terugkerende piepende ademhaling. Het is nog onduidelijk of RSV-infectie op
jonge leeftijd geassocieerd is met de ontwikkeling van astma op schoolleeftijd
en de mechanismen van deze mogelijke associatie.

Het doel van het onderzoek is de ziektelast te bepalen bij a term geboren jonge
kinderen.

Daarnaast willen we tijdens de COVID-19 pandemie kijken naar de ziektelast en
transmissie van SARS-CoV-2 binnen gezinnen. Hierbij willen we ook kijken wat de
invloed van nieuwe varianten van SARS-CoV-2 hierop is.

Door de follow-up te verlengen tot de leerplichtige leeftijd (6 jaar)
verwachten we belangrijke informatie te verkrijgen over het verband tussen
RSV-infectie in het eerste levensjaar en de daaropvolgende ontwikkeling van
astma.

Prospectieve epidemiologische, observationele, multinationale, multicenter
cohort studie.

Omdat de totale onderzoekspopulatie wordt onderverdeeld in twee verschillende
cohorten met elk hun eigen belasting wordt hieronder per cohort een
omschrijving gegeven:

Passief geboorte cohort (N=9000)
Ouders van kinderen in dit cohort vullen bij geboorte en na 1 jaar een
vragenlijst in. Mocht er in het eerste jaar een ziekenhuisopname vanwege
luchtwegklachten hebben plaatsgevonden zullen gegevens van deze specifieke
opname worden verzameld na toestemming van de ouders. Indien er geen opname in
het eerste jaar is geweest houdt de follow-up op na het eerste jaar. Is er wel
sprake van een opname zullen de kinderen tot de leeftijd van drie jaar worden
gevolgd met nog een extra vragenlijst bij twee en drie jaar. Deze vragenlijsten
zullen gericht zijn op de lange termijngevolgen van een (RSV-)luchtweginfectie
op de luchtwegen tot de leeftijd van drie jaar.

Daarnaast worden deelnemers in 2021 gevraagd om 2 vragenlijsten met een
tussenpoos van 3-4 maanden over risicoperceptie en beschermend gedrag in te
vullen om te kijken wat de COVID-19 pandemie en de nationale maatregelen ter
voorkoming van verspreiding voor effect hebben hierop.

Actief geboorte cohort (N=1000)
Ouders van kinderen in dit cohort vullen bij geboorte, na 1,2,3 jaar een
vragenlijst in. Daarnaast zal er in de eerste week na de geboorte een aantal
lichaamsmaterialen worden verzameld, te weten; bloed (max 3ml, capillair of
veneus, indien mogelijk in combinatie met andere bloedafname), neusslijm (dmv
neusswab en neusslijmabsorberende strip), wangslijmvlies (swab), ontlasting en
urine. Het afnemen van het neusslijm en wangslijmvlies kan even onprettig
aanvoelen.
Gedurende het RSV-seizoen (oktober tot mei) zal er wekelijks een korte
vragenlijst worden ingevuld door de ouders (telefonisch/app/online) over de al
dan niet aanwezigheid van luchtwegklachten. Ouders worden geïnstrueerd dat ze
indien een kind luchtwegklachten vertoont contact opnemen met het studieteam.
Deze zal binnen 72 uur thuis langskomen voor afname van één neuswat voor
directe RSV-diagnostiek (zogenaamde point of care test) en RT-PCR op een later
moment.
Indien RSV positief blijkt zal er opnieuw informed consent worden gevraagd voor
deelname aan de biomarker (sub)studie (n=480, maximaal). Indien ouders
toestemming geven voor deelname worden op twee momenten extra
lichaamsmaterialen afgenomen. Dit zal plaatsvinden op het moment van infectie
en 6-8 weken na de infectie. Dit extra lichaamsmateriaal zal bestaan uit: bloed
(veneus,max 4ml), urine en ontlasting, neusslijm (dmv neuswat en
slijmabsorberende strip) en wangslijmvlies.

Ten tijde van een acute luchtweginfectie zal gevraagd worden om dagelijks een
dagboekje in te vullen over luchtwegklachten en de kwaliteit van leven van
ouders en kind zolang het kind ziek is. Na afloop van de ziekte episode zal nog
een uitgebreidere vragenlijst worden afgenomen over de respiratoire klachten,
zorggebruik tijdens de episode en kwaliteit van leven.

Mogelijk voordeel voor deelnemers:
Er zijn geen directe voordelen aan deelname. De resultaten van de studie kunnen
bijdragen aan betere kennis over de ziektelast van RSV wat belangrijk is voor
de toekomstige behandeling of implementatie van preventiestrategieën. Wij zijn
van mening dat er geen ernstige complicaties of risico's verbonden zijn aan de
afname van lichaamsmaterialen. Waar mogelijk zullen we afnames combineren met
de standaardbehandeling (bv geplande bloedafname bij hospitalisatie) om zo een
extra afnamemoment te voorkomen.
Klachten als een kortdurend onprettig gevoel, een blauwe plek na bloedafname of
een bloedneus na afname van de neuswat kunnen voorkomen maar worden niet gezien
als gevaarlijk of gerelateerd aan ernstige complicaties.


COVID-19 gerelateerd gedeelte:
Er is veel onduidelijk over de ziektelast en rol van kinderen bij transmissie
van het nieuwe SARS-CoV-2 virus. Gezien de omvang en de ernst van de huidige
pandemie weegt de belasting en/of risico's niet op tegen de kennis die dit
onderzoek kan opleveren.

Gezinnen die deelnemen aan de actieve follow-up (actief geboortecohort) die
toestemming hebben gegeven om benaderd te worden voor nieuwe studies, zullen
voor dit deelonderzoek worden uitgenodigd.
Het COVID-19 gerelateerde deelonderzoek bestaat uit 2 gedeeltes:

1. Standaard follow-up
Ouders worden geïnstrueerd om gedurende een periode van 23 weken elke 4-6 weken
een keel-neus swab en wat speeksel af te nemen van alle gezinsleden (in totaal
4 keer) en een korte vragenlijst in te vullen. Dit zal worden getest op
SARS-CoV-2 binnen 72 uur. De afname van een keel-neus wat kan kortdurend een
vervelend gevoel in keel en/of neus geven.

2.Uitbraak studie
Ouders worden tevens wekelijks benaderd dmv de studie app en geïnstrueerd om
contact op te nemen met het studieteam op het moment dat één van de gezinsleden
respiratoire klachten (hoesten, volle of verstopte neus, keelpijn, benauwdheid)
en/of koorts en/of verlies van smaak en/of reuk.
Indien één van de gezinsleden klachten ontwikkelt of wanneer één van de
gezinsleden positief test bij de 4-6 wekelijkse screening, zal bij alle
gezinsleden een keel-neus swab, wat speeksel en een beetje bloed (antistoffen)
dmv een vingerprik afgenomen worden. De samples (inclusief vingerprik) zullen
in principe door ouders afgenomen worden waarbij duidelijke instructies zullen
worden gegevens. Indien ouders dit liever niet zelf wilen doen, zal dit gedaan
worden door een onderzoeksverpleegkundige. Een vingerprik kan kortdurend pijn
en/of een vervelend gevoel geven. Tevens wordt aan ouders gevraagd of ze een
kort dagboekje (via de studie app) willen bijhouden van de klachten van alle
gezinsleden gedurende 21 dagen. Als gedurende deze 21 dagen een ander gezinslid
klachten ontwikkeld, zal van deze persoon nogmaals een keel-neus wat en een
beetje speeksel afgenomen worden. Indien een van de gezinsleden COVID-19 heeft,
zal gevraagd worden om wekelijks wat speeksel en ontlasting van alle
gezinsleden af te nemen gedurende de periode dat het klachtendagboek wordt
ingevuld. Ook zal het klachtendagboek voor alle gezinsleden verlengd worden tot
21 dagen nadat het laatste gezinslid klachten heeft gekregen. Indien een van de
gezinsleden COVID-19 heeft, zal gevraagd worden om wekelijks wat speeksel en
ontlasting van alle gezinsleden af te nemen gedurende de periode dat het
klachtendagboek wordt ingevuld. 10 dagen na het eind van de dagelijkse follow
up zal de vingerprik herhaald worden.
Gezinnen doen maximaal 2 keer mee met de uitbraakstudie.

3. CoKids Follow-up Studie:
Gedurende een verlengde periode vanaf het einde van de originele CoKids studie
tot 1 Juli 2021 zal, indien een van de gezinsleden luchtwegklachten heeft, een
nasopharyngeale swab en een speekselwat worden afgenomen bi alle gezinsleden.
Alleen de nasopharyngeale wat van de indexcase zal in 1e instantie getest
worden op SARS-CoV-2. Indien er sprake is van een SARS-CoV-2 infectie zullen de
afgenomen materialen van de overige gezinsleden ook getest worden. Daarnaast
zal dmv een vingerprik bloed worden afgenomen naast de overige afnames zoals
beschreven in de uitbraak studie hierboven.
Als de test bij de index case negatief is voor SARS-CoV-2, zullen de overige
watten niet getest worden en zal de uitbraak studie niet gestart worden.
Als een ander gezinslid klachten krijgt, zal opnieuw het hele gezin gevraagd
worden om een nasopharyngeale wat en een speekselwat af te nemen. Opnieuw zal
initieel alleen de nasopharyngeale wat van de index getest worden, indien deze
positief is voor SARS-CoV-2 zullen de swabs van de andere gezinsleden ook
getest worden en zal de uitbraak studie opgestart worden. Een gezin zal
maximaal 2x getest worden tijdens dezelfde episode, gedefinieerd als start van
de klachten binnen 5 dagen na de eerste index case.

Daarnaast zal bij gezinnen met een SARS-CoV-2 infectie met als controle
gezinnen die geen SARS-CoV-2 infectie hebben doorgemaakt, na 6 en 12 maanden
aanvullende vragenlijsten afgenomen worden over quality of life en aanhoudende
klachten. Bij alle kinderen zal ook 4 en 12 weken na afname van de neus-keelwat
een korte vragenlijst over eventuele klachten worden afgenomen.


4. Verlengen tot en met zes jaar.
Ouders van kinderen vullen na 4, 5 en zes jaar een vragenlijst in. Mocht er in
het laatste jaar een ziekenhuisopname vanwege luchtwegklachten hebben
plaatsgevonden, dan zullen gegevens van deze specifieke opname worden verzameld
na toestemming van de ouders. Er zijn geen directe voordelen aan deelname. De
resultaten van de studie kunnen bijdragen aan betere kennis over de ziektelast
van RSV wat belangrijk is voor de toekomstige behandeling of implementatie van
preventiestrategieën.