Primaire doelstelling** Het vergelijken van de PFS van melflufen plus dexamethason (Arm A) met die van pomalidomide plus dexamethason (Arm B), zoals beoordeeld door de onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC, Independent Review Committee)…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Plasmacelneoplasmata
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt*
* PFS
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijkste secundaire eindpunten*
* ORR
* DOR
* OS
* Frequentie en graad van ongewenste voorvallen (AE*s, adverse events).
Andere secundaire eindpunten*
* CBR
* TTR
* TTP
* Duur van klinisch voordeel
* Beste respons tijdens het onderzoek (sCR, CR, VGPR, PR, MR, stabiele ziekte
[SD, stable disease] of progressieve ziekte [PD,
progressive disease])
* Primaire en secundaire eindpunten, zoals beoordeeld door de onderzoekers
* PK-parameters van melfalan
* Voor alle tumorrespons- en progressieafhankelijke eindpunten wordt de
beoordeling door de IRC overeenkomstig de IMWG-URC aangehouden
(Rajkumar et al. 2011, Bijlage C) tenzij anders aangegeven.
Verkennende eindpunten
* PK-parameters van melfalan, veiligheids- en werkzaamheidsvariabelen
gespecificeerd in de belangrijkste secundaire en andere secundaire eindpunten
* MRD bij patiënten die een CR bereiken
• Een additioneel verkennend eindpunt is toegevoegd om de eindpunten te
beschrijven om het nieuwe studiedoel te evalueren.
Achtergrond van het onderzoek
Melflufen is een met peptidase versterkte therapie bedoeld voor de gerichte
afgifte van alkylerende delen aan tumorcellen. In tegenstelling tot andere
alkylerende middelen, die hydrofiel zijn, leidt de lipofiliteit van melflufen
tot een snelle en uitgebreide verdeling in weefsels en cellen. In cellen kan
melflufen direct desoxyribonucleïnezuur (DNA) binden of wordt het gemakkelijk
gemetaboliseerd door intracellulaire peptidasen in de
welbekende antitumorverbinding melfalan, of door esterasen in
desethylmelflufen, dat ook alkylerende eigenschappen heeft. Door de grote
activiteit van peptidasen en esterasen in tumorcellen bij de mens, verloopt de
vorming van de metabolieten van melflufen in deze cellen snel, waarna
vervolgens meer melflufen instroomt (Gullbo et al. 2003c, Wickström et al.
2010). Aangezien desethylmelflufen en melfalan relatief hydrofiel zijn, bestaat
de mogelijkheid dat deze alkylerende stoffen in de cellen ingesloten blijven.
Dit is te verklaren door een meer efficiënt transport van melflufen deze cellen
in, een efficiënte conversie in andere alkylerende moleculen (d.w.z. melfalan
en desethylmelflufen) in de cellen en dat deze moleculen minder snel uit de
cellen verdwijnen.
De toevoeging van melflufen aan panels van primaire culturen van menselijke
tumorcellen, waaronder multipel myeloom (MM), leidt tot een vergelijkbaar
activiteitenpatroon als dat van melfalan, maar met een 50 tot 100 maal hogere
werkzaamheid (Wickström et al. 2008). Dit wordt verklaard door de 50 maal
hogere intracellulaire blootstelling in MMcellen aan alkylerende stoffen
vergeleken met de blootstelling die wordt waargenomen na een equimolaire dosis
melfalan (Chauhan et al. 2013).
Mechanistisch georiënteerde onderzoeken hebben aangetoond dat door melflufen
geïnduceerde apoptose in verband wordt gebracht met (i) het activeren van
caspasen en het klieven van poly(ADP-ribose)polymerase; (ii) het genereren van
reactieve zuurstofsoorten; (iii) mitochondriale disfunctie en het vrijkomen van
cytochroom c; en (iv) inductie van DNAschade (Chauhan et al. 2013).
Bovendien remt melflufen MM-celmigratie en tumorgerelateerde angiogenese en
DNA-reparatie. Belangrijk is dat in-vitro-onderzoeken in MM-cellijnen die
resistent zijn voor dexamethason, bortezomib en melfalan, cytotoxische
activiteiten van melflufen hebben aangetoond bij concentraties vergelijkbaar
met die in de parenterale, niet-resistente cellijnen. In
werkzaamheidsonderzoeken die werden uitgevoerd bij muizen en ratten die
verschillende menselijke tumoren droegen, waaronder MM, werd een superieure
antitumoractiviteit van melflufen waargenomen ten opzichte van een equimolaire
dosering van melfalan bij een schijnbaar vergelijkbare toxiciteit (Gullbo et
al. 2004, Wickström et al. 2007, Chauhan et al. 2013).
Bieden klinische en preklinische gegevens ondersteuning voor het feit dat
melflufen tumorcellen, zoals MM, van met peptidase versterkte alkylerende
metabolieten voorziet en daardoor een hogere antitumoractiviteit uitoefent
vergeleken met equimolaire toediening van melfalan maar met een vergelijkbaar
veiligheidsprofiel.
Pomalidomide is geïndiceerd voor patiënten met MM die ten minste twee eerdere
therapieën, waaronder lenalidomide en bortezomib, kregen en
ziekteprogressie vertoonden op of binnen 60 dagen na afloop van de laatste
therapie.
Hoewel de integratie van nieuwe middelen als PI*s en IMiD*s, inclusief
benaderingen met herbehandeling, of sequentiële en combinatietherapie,
de uitkomsten aanzienlijk heeft verbeterd, naast autologe stamceltransplantatie
(ASCT) voor degenen die daarvoor in aanmerking komen, is myeloom nog niet te
genezen en zijn aanvullende behandelopties nodig.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling*
* Het vergelijken van de PFS van melflufen plus dexamethason (Arm A) met die
van pomalidomide plus dexamethason (Arm B), zoals beoordeeld door de
onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC, Independent Review Committee)
overeenkomstig de Uniforme responscriteria van de Internationale
myeloomwerkgroep (IMWGURC, International Myeloma Working Group Uniform Response
Criteria) (Rajkumar et al. 2011, Bijlage C).
Belangrijkste secundaire doelstellingen*
* Het beoordelen en vergelijken van het totale responspercentage (ORR, overall
response rate), d.w.z. het aandeel van de patiënten met >= PR (stringente
complete respons [sCR], complete respons [CR], zeer goede partiële respons
[VGPR, very good partial response] en partiële respons [PR]) als beste respons
in Arm A versus Arm B.
* Het beoordelen en vergelijken van de responsduur (DOR, duration of response)
bij patiënten met >= PR (sCR, CR, VGPR, PR) als beste respons in Arm A versus
Arm B.
* Het beoordelen en vergelijken van de algehele overleving (OS, overall
survival) in Arm A versus Arm B.
* Het beoordelen en vergelijken van de veiligheid en verdraagbaarheid in Arm A
versus Arm B.
Andere secundaire doelstellingen*
* Het beoordelen en vergelijken van de mate van klinisch voordeel (CBR,
clinical benefit rate) (d.w.z. het aandeel van de patiënten met >= MR) als beste
respons in Arm A versus Arm B.
* Het beoordelen en vergelijken van de tijd tot respons (TTR) bij patiënten met
een PR of beter in Arm A versus Arm B.
* Het beoordelen en vergelijken van de tijd tot progressie (TTP) in Arm A
versus Arm B.
* Het beoordelen en vergelijken van de duur van het klinische voordeel (d.w.z.
>= MR) in Arm A versus Arm B.
* Het beoordelen en vergelijken van de beste respons gedurende het onderzoek in
Arm A versus Arm B.
* Het beoordelen en vergelijken van de onderzoekerbeoordeling van primaire en
secundaire eindpunten in Arm A versus Arm B.
* Het beoordelen en vergelijken van de primaire en secundaire eindpunten in
verschillende subgroepen van Arm A en Arm B.
* Het evalueren van de pharmacokinetische (PK) parameters van melfalan
gedurende de behandeling met melflufen, de invloed van
covariaten op dit verband en de *interoccasion*-variatie in blootstelling aan
melfalan (Arm A).
* Voor alle tumorrespons- en progressieafhankelijke doelstellingen wordt de
beoordeling door de IRC overeenkomstig de IMWG-URC aangehouden (Rajkumar et al.
2011, Bijlage C) tenzij anders aangegeven.
Verkennende doelstellingen
* Het onderzoeken van de relatie tussen blootstelling aan melfalan en het
effect op de veiligheids- en werkzaamheidsvariabelen (Arm A).
* Het beoordelen van minimale restziekte (MRD, minimal residua disease) bij
patiënten die een CR bereiken (Arm A en Arm B).
Met dit amendement komt een additionele verkennende doelstelling om het
effect van melflufen verder te evalueren op patiënten gerapporteerde
uitkomsten van functionele status en welzijn. Waarde en verandering van
baseline op elke schaal van de EORTC QLQC30, elke schaal van de MY20, elke
dimensie van de EQ-5D, en de visueel analoge schaal (VAS) van de EQ-5D.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, gecontroleerd open-label fase
IIImulticenteronderzoek waarin patiënten met RRMM worden ingesloten na 2-4
eerdere therapielijnen (Bijlage D) en die niet reageren op de laatste
therapielijnbehandeling en ook niet op de lenalidomide (>=10 mg) die in de
periode van 18 maanden voor randomisatie is toegediend, zoals aangetoond door
ziekteprogressie op of binnen 60 dagen na afloop van de laatste dosis
lenalidomide.
Patiënten worden gerandomiseerd naar één van twee onderzoeksarmen.
Arm A:
Melflufen 40 mg op dag 1 en dexamethason 40 mg op dag 1, 8, 15 en 22 van elke
cyclus van 28 dagen.
Arm B:
Pomalidomide 4 mg dagelijks op dag 1 tot en met 21 en dexamethason 40 mg op dag
1, 8, 15 en 22 van elke cyclus van 28 dagen.
Patiënten >= 75 jaar krijgen een verlaagde dosis dexamethason van 20 mg op dag
1, 8, 15 en 22 in zowel Arm A als Arm B.
Patiënten kunnen de behandeling krijgen totdat er sprake is van gedocumenteerde
ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of totdat de patiënt/behandelend
arts bepaalt dat het niet in het belang van de patiënt is om door te gaan.
Dosisaanpassingen en -uitstel kunnen in de therapie worden geïmplementeerd op
basis van de verdraagbaarheid door de patiënt, zoals is vastgelegd in het
protocol in Rubriek 7.8. Indien er vertraging van een cyclus optreedt die niet
het gevolg is van de toxiciteit van dexamethason, wordt aanbevolen dexamethason
wekelijks voort te zetten.
Een schema van gebeurtenissen voor het onderzoek is aangegeven in Rubriek 8.1.
Patiënten met een goede verdraagbaarheid zullen niet langer wekelijkse CBC
beoordelingen hoeven te ondergaan. Goede verdraagbaarheid wordt gedefinieerd
als geen dosisveranderingen, dosisvertragingen of behoefte aan ondersteunende
therapie (groeifactoren, bloed- of bloedplaatjestransfusies) in de twee
voorgaande cycli. Als een patiënt aan alle criteria voldoet, kunnen CBC
beoordelingen op Dag 8 en Dag 22 weggelaten worden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De behandeling vindt poliklinisch in cycli plaats. Elke cyclus duurt 28 dagen. Arm A: melflufen 40 mg wordt als 30 minuten durend intraveneus infuus toegediend op dag 1 van elke 28 dagen durende cyclus via een acceptabele centrale katheter Arm B: pomalidomidecapsules van 4 mg worden oraal toegediend op dag 1 tot en met 21 in elke 28 dagen durende cyclus Arm A en B: dexamethasontabletten voor een dosis van 40 mg worden oraal toegediend op dag 1, 8, 15 en 22 van elke 28 dagen durende cyclus voor patiënten < 75 jaar OF dexamethasontabletten voor een dosis van 20 mg worden oraal toegediend op dag 1, 8, 15 en 22 van elke 28 dagen durende cyclus voor patiënten >= 75 jaar Oraal dexamethason kan worden vervangen door intraveneus dexamethason naar het oordeel van de onderzoeker (alleen VS). Indien er vertraging van een cyclus optreedt, wordt aanbevolen dexamethason wekelijks voort te zetten. Dosisaanpassingen en -uitstel kunnen worden geïmplementeerd op basis van de tolerantie van de patiënt, zoals is vastgelegd in het protocol.
Inschatting van belasting en risico
Patiënten kunnen drugsgerelateerde bijwerking ondervinden. Voor de volledige
lijst van bijwerkingen wordt verwezen naar Bijlage D van de patienteninformatie.
Naast de bijwerkingen kunnen patiënten ongemakken en risico's ondervinden
verbonden aan de studie procedures zoals bloed afnames,
beenmerg afnames, blootstelling aan röntgenstraling.
Publiek
Västra Trädgårdsgatan 15
Stockholm SE-111 53
SE
Wetenschappelijk
Västra Trädgårdsgatan 15
Stockholm SE-111 53
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Man of vrouw van 18 jaar of ouder
2. Een eerdere diagnose van multipel myeloom met gedocumenteerde
ziekteprogressie waarvoor verdere behandeling nodig is ten tijde van de
screening
3. Meetbare ziekte volgens een van de volgende definities:
* monoklonale serumeiwitten >= 5 g/l bepaald met eiwitelektroforese
* >= 200 mg/24 uur monoklonale eiwitten in 24 uurs urine bepaald met
elektroforese
* vrije lichte ketens in serum >= 100 mg/l EN abnormale ratio kappa tot lambda
vrije lichte ketens in serum
4. Heeft 2-4 eerdere therapielijnen gekregen (Bijlage D), waaronder
lenalidomide en een PI, hetzij sequentieel hetzij in dezelfde lijn, en
reageerde niet op lenalidomide in de laatste lijn, en
die niet reageerden (gerecidiveerd en refractair of refractair) op de laatste
therapielijnbehandeling en ook niet op de lenalidomide (>=10 mg) die in de
periode van 18 maanden voor randomisatie werd
toegediend.. Refractair tegenover lenalidomide wordt gedefinieerd als
progressie tijdens de behandeling met lenalidomide of binnen 60 dagen na
toediening van de laatste dosis, na ten minste 2 cycli met lenalidomide met ten
minste 14 doses lenalidomide per cyclus.
5. Levensverwachting van >= 6 maanden
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performancestatus <= 2. (Patiënten
die minder goed functioneren louter op basis van botpijn als gevolg van
multipel myeloom kunnen in aanmerking komen na consultatie en goedkeuring van
de Medische monitor) (Bijlage A)
7. Vruchtbare vrouwen* moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine
hebben die binnen 10 tot 14 dagen voor het geplande Begin van de behandeling
onder medisch toezicht is uitgevoerd en die een gevoeligheid heeft conform het
REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy)*-programma of het plan ter
voorkoming van zwangerschap (PPP, Pregnancy Prevention Plan) bij behandeling
met pomalidomide. Alle vruchtbare vrouwen moeten bereid zijn ofwel zich geheel
te onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap of met TWEE acceptabele
anticonceptiemethodes te beginnen, één uiterst effectieve methode en één
aanvullende effectieve methode TEGELIJKERTIJD, ten minste 28 dagen voordat zij
met de behandeling beginnen. Deze methodes moeten passend zijn in combinatie
met de toegewezen behandeling (zie Paragraaf 7.7.1). Vruchtbare vrouwen moeten
ook instemmen met doorlopende zwangerschapstests. Mannen moeten ermee instemmen
een condoom te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap met een vruchtbare vrouw,
zelfs als zij een vasectomie hebben ondergaan, vanaf het begin van de
onderzoeksbehandeling tot en met 3 maanden na de laatste dosis melflufen (Arm
A) of 28 dagen na de laatste dosis pomalidomide (Arm B). Alle patiënten die in
Canada en de VS in het onderzoek zijn opgenomen, moeten bereid zijn te voldoen
aan alle vereisten van het Canadese of Amerikaanse pomalidomide-REMS programma.
Alle patiënten die buiten Canada en de VS in het onderzoek zijn opgenomen,
moeten bereid zijn te voldoen aan alle vereisten van het PPP (Bijlage J).
(Bereidheid om te voldoen aan het REMS- of PPP-programma moet worden
gedocumenteerd voordat de randomisatie bekend is, maar is alleen vereist indien
de proefpersoon is gerandomiseerd naar Arm B).
8. In staat om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en om
geïnformeerde toestemming te verlenen door te tekenen met handtekening en datum.
9. 12-afleidingenelektrocardiogram (ECG) met een QT-interval berekend met de
Fridericia-formule (QTcF) van <= 470 msec (Bijlage H).
10. Aan de volgende laboratoriumuitslagen moet worden voldaan tijdens screening
en ook onmiddellijk voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1 van
cyclus 1:
* absolute neutrofielentelling (ANC) >= 1,0 x 109/l (1.000 cellen/mm3) (Er mogen
geen groeifactoren worden gebruikt binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste
toediening van het
geneesmiddel)
* bloedplaatjestelling >= 75 x 109/l (75.000 cellen/mm3) (zonder transfusies
gedurende de 10 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel)
* hemoglobine >= 4,97 mmol/l (8,0 g/dl) (transfusies van rode bloedcellen (RBC)
zijn toegestaan)
* totaal bilirubine <= 1,5 x bovengrens van de normaalwaarde (ULN, upper limit
of normal), of patiënten met de diagnose syndroom van Gilbert die zijn
beoordeeld en goedgekeurd door de medische monitor
* aspartaataminotransferase (ASAT/SGOT) en alanineaminotransferase (ALAT/SGPT)
<= 3,0 x ULN
* nierfunctie: geschatte creatinineklaring door Cockcroft-Gaultformule >= 45
ml/min (Bijlage G).
11. Moet antitromboseprofylaxe kunnen gebruiken (zie Paragraaf 7.7.1).
12. Moet een acceptabele centrale katheter hebben of bereid zijn er een te
krijgen. (Port-a-Cath, perifeer ingebrachte centrale katheter [PICC]-lijn of
centraalveneuze katheter) (Bereidheid moet worden gedocumenteerd voor de
randomisatie, maar plaatsing is allen vereist bij randomisatie naar Arm A).
*Een vruchtbare vrouw is iedere seksueel rijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie
of dubbelzijdige oöforectomie heeft ondergaan of 2) niet op natuurlijke wijze
postmenopauzaal is gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (het niet
hebben van een menstruatiecyclus ten gevolge van een kankertherapie sluit het
kunnen krijgen van kinderen niet uit).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Primaire refractaire ziekte (d.w.z. nooit gereageerd (>= MR) op een eerdere
therapie)
2. Bewijs voor mucosale of inwendige bloeding of reageert niet op transfusie
met bloedplaatjes (bloedplaatjestelling neemt niet toe met > 10 x 109/l na een
transfusie met een geschikte dosis bloedplaatjes)
3. Elke medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker een overmatig
risico voor de patiënt zou opleveren of een nadelige invloed zou hebben op
zijn/haar deelname aan dit onderzoek.
Voorbeelden van dergelijke aandoeningen zijn: een significante voorgeschiedenis
van cardiovasculaire aandoeningen (bijv. myocardinfarct, significante
geleidingsstoornissen, niet onder
controle gebrachte hypertensie, een trombo-embolisch voorval >= graad 3 in de
afgelopen 6 maanden)
5. Bekende intolerantie voor IMiD*s (overgevoeligheidsreactie >= graad 3 of naar
het oordeel van de onderzoeker)
6. Bekende actieve infectie die parenterale of orale infectiebestrijdende
behandeling vereist binnen 14 dagen voor randomisatie
7. Andere maligniteit die is gediagnosticeerd of behandeling vereiste binnen de
afgelopen 3 jaar met uitzondering van afdoende behandeld basocellulair
carcinoom, plaveiselcelcarcinoom, carcinoma in situ van de cervix of de borst
of prostaatkanker met zeer laag of laag risico die onder actieve controle is
8. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
9. Ernstige psychische aandoeningen, actief alcoholisme of een drugsverslaving
die therapietrouw of follow-uponderzoeken kunnen belemmeren of verstoren
10. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of actieve
infectie met het hepatitis C-virus
11. Actieve infectie met het hepatitis B-virus (gedefinieerd als HBsAg+).*
* patiënten met eerdere hepatitis B-vaccinatie zijn toegestaan (gedefinieerd
als HBsAg-, anti-HBs+, anti-HBc-).
* patiënten met niet-actieve hepatitis B (HBsAg-, anti-HBs+, anti-HBc+) mogen
worden opgenomen naar het oordeel van de onderzoeker na overweging van het
risico op reactivatie
12. Gelijktijdige symptomatische amyloïdose of plasmacelleukemie
13. POEMS-syndroom (plasmaceldyscrasie met polyneuropathie, organomegalie,
endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen)
14. Eerdere cytotoxische therapieën, waaronder cytotoxische onderzoeksmiddelen,
voor multipel myeloom binnen 3 weken (6 weken voor nitroso-urea) voor
randomisatie. Het gebruik van levendvirusvaccins binnen 30 dagen voorafgaand
aan randomisatie. IMiD*s, PI*s of
corticosteroïden binnen 2 weken voor randomisatie. Andere onderzoekstherapieën
en monoklonale antistoffen binnen 4 weken voor randomisatie. Prednison tot
maximaal 10 mg oraal viermaal
daags of het equivalent daarvan voor symptoombestrijding van comorbide
aandoeningen is toegestaan, maar de dosis moet stabiel zijn gedurende ten
minste 7 dagen voor randomisatie
15. Restbijwerkingen van eerdere therapie > graad 1 voor randomisatie (alopecie
van elke graad en/of neuropathie van graad 2 zonder pijn zijn toegestaan)
16. Eerdere perifere stamceltransplantatie binnen 12 weken voor randomisatie
17. Eerdere allogene stamceltransplantatie met actieve graft-versushostziekte
18. Eerdere ingrijpende operatieve ingreep of radiotherapie binnen 4 weken voor
de randomisatie (hieronder valt niet een beperkte bestralingskuur voor de
behandeling van botpijn binnen 7 dagen voor randomisatie)
19. Bekende intolerantie voor therapie met een steroïde
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-003517-95-NL |
| CCMO | NL60178.078.17 |