Fase I open-label onderzoek met GSK3359609 alleen en in combinatie met een ander middel tegen kanker bij proefpersonen met bepaalde gevorderde solide tumoren (studie 204691, ICOS)

GSK3359609 is een anti-Induceerbaar T cel Co-Stimulator (ICOS)
receptoragonistisch antilichaam voor de behandeling van diverse vormen van
kanker. Verwacht wordt, dat het middel verschilt van de eerste generatie
immuunmodulerende antilichamen door aangrijping op een andere as in de cascade
van de antitumor T-cel respons en door stimulatie van de activatie van een
medestimulerende receptor in plaats van blokkade van een immuuncheckpoint
remmende receptor.
De gewenste farmacologie van GSK3359609 is uitbreiding van het totaal aantal en
een verhoging van de activiteit van de tumorspecifieke effector CD4+ en CD8+ T
cel populaties. Tumorspecifieke T cellen moeten eerst geactiveerd worden tot
effectorcellen, zodat de inductie van ICOS kan plaatsvinden en dat GSK3359609
zich kan binden en een agonistische werking kan plaatsvinden. Daarom verwachten
wij dat GSK3359609 het effectiefste zal zijn in situaties waar een antitumor
immuunrespons wordt uitgelokt als een eigenschap die inherent is aan de tumor
of door een eerdere behandeling. Verder verwachten wij dat GSK3359609 werkzaam
zal zijn in combinatie met middelen die invloed hebben op de tumorimmuniteit.
Daarom worden in deze eerste studie bij de mens zowel mono- als
combinatietherapie onderzocht.

Amendement 03: belangrijkste wijziging:
- Toevoeging van een arm met standaard chemotherapie (deel 2A).

Amendement 04: belangrijkste wijzigingen:
- Toevoeging achtergrondinformatie over GSK3174998 (OX40) ter ondersteuning van
de combinatie met GSK3359609.
- Gewijzigde studieopzet: toevoeging van combinatie van GSK3359609 en
GSK3174998 (OX40); combinatie van fluorouracil (5-FU)/platinum met GSK3359609;
combinatie van GSK3359609 met pembrolizumab en de doubletten met platinum.
- NB: de dosisescalatie van uitsluitend GSK3359609 is inmiddels volgens plan
gesloten.

Amendement 05: belangrijkste wijzigingen:
- Verhoging van het aantal proefpersonen van 500 tot 698.
- In Deel 2A chemotherapie safety cohort voor 5-FU/platinum combinatie met
GSK3359609 en pembrolizumab zijn alleen proefpersonen geschikt met een
gerecidiveerde of gemetastaseerde vorm van kanker van het hoofd-halsgebied, die
niet te genezen zijn met een plaatselijke behandeling en die niet eerder een
systemische behandeling hebben gehad voor gerecidiveerde of gemetastaseerde
ziekte.

Amendement 06 en 07: belangrijkste wijzigingen:
- Nieuw: cohort hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom met GSK3359609 en
pembrolizumab voor personen met CPS < 1
- Nieuw: Cohort (gerandomiseerd) hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom met
GSK3359609 en pembrolizumab een keer per 6 weken
- Geactualiseerde veiligheidsgegevens GSK3359609 en pembrolizumab
- Optie voor herstart van studiemedicatie na ziekteprogressie
- Totaal aantal proefpersonen verhoogd tot 798

Amendement 8: belangrijkste wijzigingen:
- Het totaal aantal proefpersonen dat aan het onderzoek deelneemt is veranderd
naar 847.
- Dostarlimab, cobolimab en bintrafusp cohorten zijn verwijderd.

Amendement 9: belangrijkste wijzigingen.
- Verzamelen van monsters voor PK en en antilichamen tegen pembrolizumab
gestopt.
- Verzamelen van bloed- en tumormonsters voor biomarkers gestopt.
- Invullen van vragenlijsten gestopt.
- Mogelijkheid voor tweede behandellijn na recidief/verslechtering van de
ziekte vervallen.
- Verrichtingen bij einde onderzoek en vervolg herzien.
- Verduidelijking van rapportageproces bij levertoxiciteit.
- Cohort OX-40 is "vol". Daarom worden geen nieuwe proefpersonen meer
toegelaten.

Primair:
Bepaling van de veiligheid, verdraagbaarheid, MTD (maximale verdragen dosering)
of MAD (maximale toegediende dosering) van GSK3359609 in combinatie met
pembrolizumab of OX40 of chemotherapie met of zonder pembrolizumab.
Secundair:
Bepaling van de aanbevolen dosering en schema voor verdere evaluatie,
antitumoractiviteit, farmacokinetische (PK) eigenschappen, immunogeniciteit.

Open-label, multicenter studie (eerste studie bij de mens) met i.v. toegediend
GSK3359609. Twee delen, waarbij elk deel bestaat uit een dosisecalatiegedeelte
(A) en een dosisexpansiegedeelte (B). In deel 1 wordt GSK3359609 monotherapie
beoordeeld, in deel 2 wordt GSK3359609 in combinatie met pembrolizumab, OX40 of
chemotherapie met of zonder pembrolizumab beoordeeld.
Behandeling tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of herroepen van de
geïnformeerde toestemming tot een maximale behandelduur van 2 jaar.
Vervolgperiode voor veiligheid tot minimaal 90 dagen na de laatste dosis
studiemedicatie of tot de start van een volgende antikankerbehandeling.
Proefpersonen worden elke 6 maanden gecontroleerd voor overleving en
vervolgbehandeling tot een maximum van 2 jaar.
Ca 867 proefpersonen in totaal.

Behandeling met GSK3359609 monotherapie of GSK3359609 in combinatie met pembrolizumab of OX40 of chemotherapie met of zonder pembrolizumab.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie. Eerste studie bij de mens.
Belasting:
• 11 bezoeken gedurende de eerste 2 maanden. Daarna elke 3 weken. Na stoppen
van de studiemedicatie bezoek in maand 1, 3, 6 en elke 6 maanden daarna.
Gebaseerd op 18 behandelweken:
• 7 keer infuus met GSK3359609 in combinatie met pembrolizumab, OX40 of
chemotherapie met of zonder pembrolizumab.
• Lichamelijk onderzoek: 8 keer.
• Bloedafnames: 15 keer. 5-120 ml bloed per keer. Het meeste bloed wordt
gedurende de eerste 3 maanden afgenomen: ca. 475 ml in totaal. PK afname dagen
(een keer 8 afnames in 8 uur, 5 keer 2 afnames, pre en post IV infuus). Na
protocolamendement 9: 5 ml bloed per keer. Geen PK en ADA pembrolizumab en
biomarkers meer.
• ECG: 6 keer.
• CT/MRI scan elke 9-12 weken (conform standaard).
• Tumorbiopsie: 0-1 (deel A), 2 keer (deel B). Na protocolamendement 9: Geen
tumorbiopten meer.
'. Vragenlijsten (2) 8 keer (deel B). Na protocolamendement 9: Geen
vragenlijsten meer.
Optioneel:
• Bloedafname voor farmacogenetisch onderzoek (6 ml).
• Tumorbiopsie: 3-4 keer (deel A), 1-2 keer (deel B). Na protocolamendement 9:
Geen tumorbiopten meer.