Primair Core: Aantonen van de werkzaamheid van BAF312 in vergelijking met placebo bij de verlenging van de tijd tot bevestigde ziekteprogressie gedurende 3 maanden, gemeten aan de EDSS.Belangrijkste secundaire doelen Core: Aantonen van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neurologische aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Expanded Disability Status Score (EDSS).
Secundaire uitkomstmaten
Timed 25-Foot walk (T25W), Nine Hole Peg Test (9-HPT), Paced Auditory Serial
Addition Test (PASAT), MS Relaps, MRI, Symbol Digital Modalities Test (SDMT),
Brief Visuospatial Memory Test-Revised (BVMT-R), Visusscherpte met lag contrast
(LCVA), bijwerkingen, vragenlijsten kwaliteit van leven en Colombia Suicide
Severity Rating, PK, farmacogenomics (optioneel), biomarkers.
Achtergrond van het onderzoek
Voor de behandeling van secundair progressieve MS worden mitoxantrone en
interferonB-1b gebruikt. Mitoxantrone is in de Nederland geregistreerd voor
deze vorm van MS. Er is echter geen overtuigend bewijs voor de werkzaamheid van
mitoxantrone bij deze vorm van MS zonder schubs (acute verergeringen).
Mitoxantrone heeft bovendien ernstige bijwerkingen (cardiotoxiciteit en
leukemie). Interferon is geregistreerd voor secundaire progressieve MS met
schubs. Er bestaat een dringende behoefte aan nieuwe behandelingen ter
vertraging van geleidelijk verlopende progressie bij secundair progressieve MS
zonder acute verergering.
Fingolimod is geregistreerd voor zeer actieve relapsing-remitting MS.
BAF312 (siponimod) is een nieuwe S1P receptor modulator, die het aantal
perifere lymfocyten verlaagt. Het werkingsmechanisme is gelijk aan dat van
finglimod, maar het middel behoort tot een andere chemische klasse. Fingolimod
is een agonist van S1P1,3,4, en 5, terwijl BAF312 een selectieve agonist van
S1P1 en 5 is. De halfwaardetijd van BAF312 is aanzienlijk korter (30 vs 200 u).
Dit is gunstig voor het geval de perifere lymfocytentelling te laag wordt. Een
90% herstel na het staken van BAF312 wordt na 1 week gezien. Bij fingolimod is
dat 12 weken.
Aangenomen wordt dat de werking van BAF312 bij MS berust op de belemmering van
de recirculatie van lymfocyten vanuit het lymfatisch systeem naar
ontstekingshaarden in het CZS (via stimulering van S1P1). Verder is er mogelijk
een direct heilzaam effect via S1P 1 en/of 5.
In deze fase III studie worden in de core studie de effecten (werkzaamheid,
veiligheid en verdraagbarheid) van BAF312 vergeleken met die van placebo voor
de maximale duur van 3 jaar. Dit wordt ethisch verantwoord geacht, omdat de
studie gedaan wordt bij patiënten zonder recente schubs, voor wie eigenlijk
geen geaccepteerde behandeling bestaat. Het wordt gevolgd door een open-label
extensie onderzoek waarin alle patienten worden behandeld met BAF312 met als
doelstelling de lange termijn veilgheid en verdraagbaarheid van BAF312 te
onderzoeken.
Doel van het onderzoek
Primair Core: Aantonen van de werkzaamheid van BAF312 in vergelijking met
placebo bij de verlenging van de tijd tot bevestigde ziekteprogressie gedurende
3 maanden, gemeten aan de EDSS.
Belangrijkste secundaire doelen Core: Aantonen van de werkzaamheid bij de
verlenging van de tijd tot bevestigde ziekteprogressie gedurende 3 maanden met
minimaal 20% in de 25-voet wandeltest en bij de vermindering van de toename van
T2 laesies.
Extensie: Onderzoeken van lange-termijn veiligheid en verdraagbaarheid van
BAF312.
Onderzoeksopzet
Multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, fase III onderzoek moet parallelle
groepen. Stop van eventuele huidige MS behandeling.
Core:
Randomisatie (2:1):
• BAF312 2 mg per dag
• Placebo
Eenmalige aanpassing van de dosering bij een te lage lymfocytentelling. Daarna
bij herhaling tijdelijke onderbreking van de behandeling.
Geschatte behandelduur (afhankelijk van het tijdstip van instroom in de studie)
ca. 23-36 maanden. Maximaal 36 maanden (3 jaar).
Gevolgd door open-label extensie waarin alle patienten worden behandeld met
BAF312 voor een duur van maximaal 7 jaar.
1530 patiënten.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Core: Behandeling met BAF312 of placebo. Extensie: Behandeling met BAF312.
Inschatting van belasting en risico
Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Core:
Belasting: Bezoeken screening, dag (D) 1,7,28, maand (M) 3, daarna elke 3 M.
Duur 1-8 uur. Sommige bezoeken: nuchter komen.
(Bijna) elk bezoek: lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek (screening 50 ml,
overige ca. 15 ml).
Zwangerschapstesten: maandelijks (deels thuis uit te voeren).
Oogonderzoek: screening, M 3, dan jaarlijks (visus elke 6 M).
ECG: screening, D 1,7, M 3 dan jaarlijks.
Ambulante ECG monitoring gedurende de eerste 6 dagen van de behandeling.
Longfunctie: screening, M3, dan jaarlijks.
T25W: screening, D 1, dan elke 3 M.
9-HPT: screening, M 3, dan elke 3 M.
Overige MS gerelateerde testen: screening en elke 6 M.
MRI hersenen: screening en elke jaar.
CT/MRI longen: screening en M 24.
Vragenlijsten: screening, D 28, M3, dan elke 3 M.
Dagboekje: Inname studiemedicatie en uitslagen zwangerschapstesten thuis.
Extensie:
Bezoeken Dag 1,7, Maand 1,3,6,9,12, daarna halfjaarlijks, end of treatment
visite, Follow-up visite na 1 maand (eindcontrole). Duur 1-8 uur per bezoek.
Sommige bezoeken: nuchter komen.
Lichamelijk onderzoek: Ieder bezoek.
EDSS: Vanaf maand 3 ieder bezoek.
Bloed- en urineonderzoek: (Bijna) ieder bezoek (niet op Dag 7 en Follow-up
visite). ca. 25 ml bloedafname per visite.
Dermatologisch onderzoek: Maand 12, daarna jaarlijks en op end of treatment
visite.
Oogonderzoek: Maand 3,6,12, daarna jaarlijks en op end of treatment visite.
ECG: Dag 1,7, Maand 3,12, daarna jaarlijks,op end of treatment en follow-up
visite.
Longfunctie: Maand 3,6,12, daarna jaarlijks en op end of treatment visite
T25W: Maand 3,6,9,12, daarna ieder bezoek (niet op follow-up visite)
SDMT: Maand 6, vanaf maand 12 ieder bezoek (niet op follow-up visite).
MRI hersenen: Maand 12, daarna 2-jaarlijks en op end of treatment visite.
Invullen vragenlijsten: Vanaf maand 1 ieder bezoek.
Invullen dagboekje: Dagelijks gedurende behandeling met BAF312.
Publiek
Raapopseweg 1
Arnhem 6824 LZ
NL
Wetenschappelijk
Raapopseweg 1
Arnhem 6824 LZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• 18 t/m 60 jaar.
• Voorgeschiedenis van relapsing-remitting MS volgens de herziene 2010 McDonald
criteria.
• Secundair progressieve MS.
• EDSS score 3.0 t/m 6.5.
• Vastgelegde EDSS progressie in de 2 jaar voor de studie >=1 punt voor
patiënten met een EDSS <6.0 bij screening en >=0.5 punt voor patiënten met een
EDSS >=6.0 bij screening. Als EDSS scores niet vastgelegd zijn, dient een
samenvatting van de klinische bewijsvoering van toename van invaliditeit in de
afgelopen 2 jaar te worden geschreven, en samen met retrospectieve EDSS scores
te worden ingestuurd voor centrale beoordeling.
• Geen tekenen van een relaps of corticosteroïd gebruik in de 3 maanden voor
randomisatie., Patienten mogen deelnemen aan het extensie onderzoek als zij het
core onderzoek hebben afgerond en op moment van einde core onderzoek worden
behandeld met dubbel-blinde onderzoeksmedicatie of open-label BAF312 of het
verkorte visiteschema volgen waarvan de reden niet BAF312-gerelateerde (S)AE
is.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Actieve chronische ziekte (of stabile, behandeld met immuuntherapie) van het
immuunsysteem, anders dan MS.
• Diagnose macula-oedeem in de pre-randomisatiefase (macula-oedeem in het
verleden wordt geaccepteerd, mits niet bevestigd bij de screening voor de
studie).
• Negatieve test op varicella-zoster virus IgG antilichamen bij Screening.
• Levend of levend-verzwakt vaccine in de 2 maanden voor randomisatie.
• Behandeld met: BAF312, fingolimod in de laatste 2 maanden (M) of gedurende
meer dan 6 M, intraveneus immunoglobuline in de laatste 2 M, dimethyl fumaraat
in de laatste 2 M, natalizumab in de laatste 6 M,
immunosuppressieva/chemotherapeutica in de laatste 6 M, cyclofosfamide in de
laatste 12 M, rituximab, ofatumumab, ocrelizumab, cladribine in de laatste 24
M, mitoxantrone in de laatste 24 M of tekenen van cardiotoxiciteit na
mitoxantrone of en cumulatieve dosis van meer dan 60 mg/m2, teriflunomide in
laatste 2J (tenzij teriflunomide plasmaconcentratie is nul of niet relevant) OF
in laatste 2W na een succesvolle versnelde eliminatieprocedure cf. SPC
• Afwijkingen in de sectie van de C-SSRS over gedachten aan zelfdoding (zie
protocol voor details)
• Homozygoot voor CYP2C9*3 (wordt getest tijdens de Screening) of weigering van
de test voor CYP2C9*3 haplotype.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| Ander register | EUCTR2012-003056-36-BG en NCT01665144 |
| EudraCT | EUCTR2012-003056-36-NL |
| CCMO | NL42105.029.12 |