Gerandomiseerd, geïntegreerd, multifactoriëel, adaptief platform voor longontstekingen die buiten een zorginstelling zijn ontstaan (REMAP-CAP)

Longontsteking is een belangrijk en veelvoorkomend gezondheidsprobleem. Een
deel van de patiënten wordt op de Intensive Care (IC) van een ziekenhuis
opgenomen. Deze patiënten vallen onder de categorie ernstige longontsteking.
Van deze patiënten overlijdt tussen de 20 en 50%, ondanks alle beschikbare
behandelmogelijkheden. Vanaf de start van REMAP-CAP is het streven voor deze
ernstig zieke patiënten de beste behandeling te vinden door de verschillende
therapieën die in de praktijk worden gebruikt met elkaar te vergelijken.

Sinds 2020 is een nieuwe verwekker van longontsteking pandemisch geworden:
SARS-CoV-2. De ziekte die hierdoor veroorzaakt wordt heet COVID-19. Omdat
vroege behandeling mogelijk voordelen heeft boven late behandeling, en omdat
het effect van verschillende middelen anders kan zijn op verschillende momenten
in het ziekteproces, mogen zowel afdelings- als IC patiënten met COVID-19 als
oorzaak van hun longontsteking deelnemen aan deze studie. De studie was altijd
opgezet om aan te passen tijdens een pandemie, waardoor deze uitbreiding
mogelijk is.

De behandeling van patiënten met longontsteking is in het algemeen gebaseerd op
(inter)nationale behandel richtlijnen. De bewijslast waarop deze richtlijnen
gebaseerd zijn, is echter erg dun, en er zijn nauwelijks goede gerandomiseerde
studies naar de behandeling van deze ziekte. Daarom onderzoeken wij die
verschillende variaties in zorg om te kijken welke therapie het beste werkt, we
noemen dat "van random zorg naar randomized zorg".

Voor longontsteking die door het influenzavirus (griepvirus) wordt veroorzaakt,
geldt dat op veel ICs met oseltamivir behandeld wordt maar geen enkel bewijs is
voor effectiviteit daarvan op de Intensive Care. De resultaten van vooral
eerstelijnsonderzoek kunnen niet zomaar geëxtrapoleerd worden naar ernstig
zieke patiënten op de IC, vandaar dat we deze specifieke therapie ook
onderzoeken.

Voor patiënten met COVID-19 ligt het nog weer anders: dit is een nieuwe ziekte
waarvoor we begin 2020 geen andere dan ondersteunende behandeling hadden, maar
we inmiddels weten dat corticosteroïden (zoals dexamethason) en IL-6
receptorantagonisten werken voor een deel van de opgenomen patiënten. De
mortaliteit is echter nog steeds hoog en er zijn nog veel openstaande vragen.
Dit type studie, een Adaptive Platform Trial, is heel goed geschikt om met deze
veranderende situatie om te gaan. Daarom is het protocol modulair opgebouwd.
"Blokken" (domeinen) kunnen dan worden toegevoegd, verwijderd of veranderd,
zonder dat de hele trial opnieuw hoeft worden opgezet. Als het nodig is een
domein toe te voegen of te wijzigen, dienen we dit als amendement in bij de
METC, zodat COVID-19 patiënten snel kunnen profiteren van de nieuwe inzichten.

De interventies die we in COVID-19 onderzoeken zijn middelen die theoretisch
en/of in eerdere studies het meest effectief waren, waarmee veel ervaring is
bij andere ziekten, met een gunstig en bekend bijwerkingenprofiel en adequate
beschikbaarheid. Enerzijds is dat omdat compleet nieuwe middelen nog niet
beschikbaar zijn, anderzijds omdat een minder duur middel waar veel ervaring
mee is de voorkeur heeft boven een compleet nieuw middel, bij dezelfde
effectiviteit.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-507889-89-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

REMAP-CAP: Het doel van deze studie is het onderzoeken welk behandelregime het
best is voor patiënten met een longontsteking. Voor niet-pandemische
longontsteking (inclusief influenza) onderzoeken we dit op de intensive care.
Voor COVID-19 longontsteking onderzoeken we de beste behandeling op de afdeling
en de IC.

Gerandomiseerde, geïntegreerde, multifactoriële, adaptieve platform studie
(Randomized Embedded, Multifactorial, Adaptive Platform trial). Dit is een
subset van Adaptive Platform Trials, die het werken met een Master (of Core)
protocol combineren met adaptieve design kenmerken (zoals b.v. response
adaptieve randomisatie).

Algemene informatie over de interventies in de trial: a) Antibiotica domein: maximaal 5 verschillende empirische AB strategieën worden vergeleken. Elk ziekenhuis geeft aan wat voor hen past in "standaard" empirische therapie en kiest 2 of meer interventies (ceftriaxon+macrolide, amoxicilline/clavulaanzuur+macrolide, ceftaroline+macrolide, piperacilline/tazobactam+macrolide, moxifloxacin/levofloxacin). Aanpassingen op basis van kweken of klinische informatie zijn altijd toegestaan. Alleen IC patiënten komen hiervoor in aanmerking. b) Macroliden domein: een strategie met kortdurend macroliden (3-5 dagen) wordt vergeleken met 14 dagen macroliden. Bij aanwijzingen voor een atypische verwekker wordt natuurlijk lege artis behandeld. Alleen IC patiënten die in het AB domein zijn gerandomiseerd voor een strategie met macroliden komen hiervoor in aanmerking (nested domein). c) Steroïden domein: We vergelijken het niet geven van steroïden met een standaard behandeling van 7 dagen (hydrocortison 4dd 50 mg) en een behandeling alleen als de patiënt in shock is als onderdeel van de CAP behandeling. Elk ziekenhuis geeft aan wat voor hen past in "standaard" empirische therapie en kiest 2 of meer interventies. Hiervoor komen alleen IC patiënten ZONDER COVID-19 in aanmerking, omdat sinds publicatie van de RECOVERY trial data dexamethason als standaard behandeling wordt gezien voor patiënten met O2 of beademing en COVID-19 als oorzaak van de CAP. d) Influenza antiviraal domein: We vergelijken geen antivirale behandeling met oseltamivir, met 5 en 10 dagen behandelen en/of Baloxavir. Elk ziekenhuis geeft aan wat voor hen past in "standaard" empirische therapie en kiest 2 of meer interventies. Alleen IC patiënten met Influenza als (veronderstelde) verwekker van hun CAP komen hiervoor in aanmerking. e) Vitamine C domein: We vergelijken geen Vitamine C met Vitamine C (50 mg/kg IV elke 6 uur voor 16 doses). Deze interventies zijn voor zowel matig als ernstig zieke patiënten beschikbaar. Dit domein is momenteel gepauzeerd/gesloten. f) Beademingsdomein: We vergelijken invasieve kunstmatige beademing volgens een protocol met beademing gestuurd door de individuele arts. Alleen ernstig zieke patiënten die invasief worden beademd komen hiervoor in aanmerking. g) Endothelial domein. Het gebruik van imatinib. Bij patiënten met een ernstige longontsteking kan er schade aan de longen ontstaan De COVID-19 domeinen zijn alleen beschikbaar voor patiënten met SARS-CoV-2 als (veronderstelde) verwekker van de longontsteking: Dot domein is alleen beschikbaar voor ernstig zieke patiënten h) In het COVID-19 Antivirale domein vergelijken we wel of geen ivermectine behandeling tegen het COVID-19 virus. Dit domein is beschikbaar voor zowel matig als ernstig zieke patienten. Dit domein is momenteel gesloten i) Het COVID-19 Immunomodulatie domein is momenteel gesloten. j) In het COVID- 19 Antistollingsdomein worden alleen IC patiënten met orgaanondersteuning geïncludeerd, Deze interventies zijn alleen beschikbaar voor ernstig zieke patiënten. Je kunt alleen deelnemen aan dit deel van de studie als je niet om een andere reden een volledige dosis bloedverdunners nodig hebt k) In het COVID-19 Simvastatine domein vergelijken we geen Simvastatine met Simvastatine. Deze interventies zijn beschikbaar voor zowel matig als ernstig zieke patiënten. Dit domein is momenteel gesloten l) In het COVID-19 Antiplaatjesmedicatie domein vergelijken we 'geen antiplaatjemedicatie' met Asperine en P2Y12 inhibitor. De P2Y12 inhibitor is clopidogrel. Deze interventie is alleen beschikbaar voor ernstig zieke patienten. m) In het COVID-19 ACE2 RAS domein vergelijken we Angiotensine receptor blokkers (ARB), Angiotensine receptor blokkers in combinatie met een chemokine receptor-2 (CCR2) remmer (ARB + DMX-200), Angiotensine Converterend Enzym (ACE) remmers en geen specifieke behandeling met een RAS-remmer. Deze interventies zijn beschikbaar voor zowel matig als ernstig zieke patiënten. Dit domein is momenteel gesloten n) Het Immunoglobuline Domein. Gebruik van convalescent plasma. Convalescent plasma is plasma dat verkregen is van mensen die een COVID-19 infectie doormaakten en genezen zijn. In dit plasma bevinden zich antistoffen die zouden kunnen helpen om het virus te bestrijden bij mensen die nog niet genezen zijn van COVID-19. Dit domein is geschikt voor zowel matig als ernstig zieke patienten o) Immunomodulatie domein voor Influenza Sommige middelen kunnen effectief zijn tegen influenza omdat ze het immuunsysteem beïnvloeden (en niet het virus zelf). We noemen deze middelen immunomodulerend. In deze studie vergelijken we geen immunomodulerende behandeling met tocilizumab en baricitinib. Alleen IC patiënten met Influenza als (veronderstelde) verwekker van hun CAP komen hiervoor in aanmerking. In het datamanagement systeem alsmede in de trial administratie is voor elk ziekenhuis vastgelegd aan welke domeinen en interventies zij deelnemen.

De gerandomiseerde behandelopties zijn deels onderdeel van de bestaande
behandelrichtlijnen en worden allemaal al toegepast in de dagelijkse klinische
praktijk. Het enige verschil is dat de keuze voor behandeling wordt bepaald
door randomisatie in plaats van door de behandelend arts. Het risico hiervan is
verwaarloosbaar.

Voor de domeinen en interventies die beschikbaar zijn voor patiënten met
COVID-19 is dat anders. Dit is een nieuwe ziekte waarbij nieuwe behandelingen
worden onderzocht. Daarbij is de voorkeur om middelen te gebruiken waarvan het
bijwerkingen profiel, de dosering, en de farmacokinetiek/dynamiek bekend zijn.
Daarom onderzoeken wij middelen waarmee al veel ervaring is bij andere ziekten.
Risico's met betrekking tot deze domeinen hangen samen met de bijwerkingen van
deze middelen.

Voor de domeinen waarin "standaard behandelingen" met elkaar worden vergeleken
is de belasting van dit onderzoek voor de patiënt hetzelfde als wanneer deze
niet zou deelnemen aan het onderzoek. Het enige verschil is dat de behandeling
nu wordt bepaald door randomisatie in plaats van "random".

Het risico voor deelname aan de COVID-19 domeinen is wat groter, maar de
potentiele winst is ook groter. Als we een effectieve behandeling vinden
voorkomen we mortaliteit, verkorten we ligduur en/of verkorten we
beademingsduur of andere vormen van "organ support".

Dit design heeft vele voordelen boven een gewone RCT. Ten eerste gebruiken we
respons adaptieve randomisatie, waardoor patiënten meer kans hebben om
gerandomiseerd te worden voor meer veelbelovende interventies. We onderzoeken
meerdere delen van de behandeling tegelijk, waardoor patiënten een grotere kans
hebben op het krijgen van een actieve behandeling (vrijwel niemand krijgt
helemaal geen actieve behandeling). Ook worden de data van de patiënt daardoor
gebruikt voor het beantwoorden van meerdere vragen. Zodra een behandeling niet
effectief is zal deze uit de studie worden verwijderd en hoeven niet méér
patiënten aan die behandeling te worden blootgesteld. Zodra een middel
effectief blijkt kan het direct als standard of care worden opgenomen. Ook
geeft de trial veel meer informatie dan gebruikelijke RCTs over subgroep
effecten en interacties tussen behandelingen.

De robuuste opzet, excellente statistische ondersteuning en internationale
samenwerking maken de kwaliteit van de studie hoog. Ook zorgt het voor de
grootste kans op bereiken van voldoende inclusies om tot robuuste conclusies te
komen en snelle toegang tot nieuwe potentieel effectieve behandelingen.

Al met al vinden wij de belasting en risico's minimaal en zeker in proportie
tot de potentiële voordelen.