Een multicenter-, open-label-, dosisbepalend onderzoek met enkele en meerdere doses met een open-label-verlenging om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek te beoordelen van obeticholzuur (OCA) bij pediatrische proefpersonen met galgangatresie.;Acroniem van het onderzoek: ObetiCholzuur bij pediAtrische proefpeRsonen met galgansatrEsie (CARE)

Galgangatresie is een ziekte die zich bij pasgeboren kinderen openbaart door
biliaire obstructie als gevolg van aanlegstoornissen van de galwegen. De
aandoening is dodelijk indien er geen hepatoportoenterostomy (HPE, ook bekend
als Kasai procedure) uitgevoerd wordt. Na HPE verloopt de ziekte via 2 wegen:
ongeveer de helft van de baby's waarbij geen adequate galwegdrainage verkregen
wordt na hun HPE procedure, wordt, voordat ze 2 jaar oud zijn een
levertransplantatie uitgevoerd of zij overlijden. De andere helft van de
patiënten na HPE vertonen een goede
response na de procedure maar zij ontwikkelen progressief fibrotische
leverproblemen in de daaropvolgende jaren. Bijna al deze patiënten ontwikkelen
een levercirrose tegen de tijd dat zij 18 jaar oud zijn.

De farnesoide-X-receptor (FXR) is een belangrijke regulator van
galzuur-homeostase. FXR is een nucleaire receptor met expressie in meerdere
weefsels, waaronder de lever en de darmen. FXR wordt geactiveerd door endogene
galzuren en regelt belangrijke elementen in zowel de synthese en als de afgifte
van galzuren door de lever.

Cholestase verstoort de afgifte van galzuren aan de darm en dit vermindert
sterk de activering van de intestinale FXR. Als gevolg daarvan wordt de
galzuursynthese niet meer goed geregeld wat weer leidt tot aanhoudende toename
van galzuur-ophoping in de lever.

Naast HPE bestaat er geen goedgekeurde behandeling voor galgangatresie. In
in-vitro en in-vivo studies is aangetoond dat OCA een anti-cholestatische en
een beschermende werking op de lever heeft. Op basis van de pathologische
mechanismen die leiden tot cholestase en fibrose bij chronische leverziekten,
wordt verondersteld dat de behandeling met OCA tot een verbeterde leverfunctie
leidt.

Primaire doelstellingen
• Veiligheid en verdraagbaarheid
• PK van OCA en zijn conjugaten
o SD-PK-fase: beoordelen van de PK van OCA en zijn conjugaten na een
enkele lage dosis OCA op dag 1 en het bepalen van de geschiktheid
van de proefpersoon voor de MD-fase
o MD-fase: beoordelen van de PK bij steady-state van OCA en zijn
conjugaten bij verschillende doses OCA

Secundaire doelstellingen
• Farmacodynamiek (PD) van OCA gemeten aan de hand van markers van farnesoïde
X-receptor (FXR)-activering en de biomarkers van de hepatobiliaire functie

Verkennende doelstellingen
• Aanvaardbaarheid en slikbaarheid
• Smakelijkheid (alleen MD-fase)

Doelstellingen OLE-fase
• Langetermijnveiligheid en -verdraagbaarheid
• Duur van de PD van OCA gemeten aan de hand van markers van FXR-activering en
de biomarkers van de hepatobiliaire functie
• Gehalten aan vitamine A en D
• Niet-invasieve beoordeling van leverstijfheid (bijv. FibroScan® transiënte
elastografie [TE] of andere ultrasone elastografie van de lever) op basis van
beschikbaarheid in het onderzoekscentrum

Dit is een multicenter-, open-label-, SD- en MD- dosisbepalend onderzoek
gevolgd door een optionele OLE om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PD te
beoordelen bij verschillende OCA-doses bij in aanmerking komende pediatrische
proefpersonen met galgangatresie met een geslaagde hepato-porto-enterostomie
(HPE, ook bekend als een Kasai porto-enterostomie). In de OLE zullen de
veiligheid, verdraagbaarheid, PD en werkzaamheid van OCA verder worden
geëvalueerd. Bovendien zal tijdens de OLE een verandering in het vitamine A- en
D-gehalte worden beoordeeld, en waar mogelijk de mate van verandering in de
leverstijfheid.

Enkelvoudige dosis (SD) -fase: alle deelnemers krijgen op dag 1 een OCA-dosis die gelijk is aan 1,5 mg voor een volwassene, en op de basis van de bloedtestresultaten die na die ene OCA-dosis worden genomen, wordt de dosis voor de MD-fase voor de patiënt bepaald. Meervoudige dosis (MD) -fase: de patiënt wordt toegewezen aan 1 van de drie dosisgroepen: laag (1,5 mg volwassen-equivalent), gemiddeld (5 mg volwassen-equivalent) of hoog (10 mg volwassen-equivalent). De onderzoeksarts zal u uitleggen in welke groep u wordt ingedeeld. Patiënt zal die toegewezen dosis elke dag gedurende 28 dagen innemen. Meervoudige dosis fase groepsverdeling en OCA dosis (volwassen equivalente dosis) Categorie 1 A 1,5 mg, eenmaal daags B 5 mg, eenmaal daags C 10 mg, eenmaal daags Categorie 2 D 1,5 mg, eenmaal daags E 5 mg, eenmaal daags Categorie 3 F 1,5 mg, eenmaal daags Categorie 4 G 0,75 mg, eenmaal daags Categorie 5 H 0,75 mg, tweemaal per week

Na HPE verloopt de ziekte via 2 wegen: ongeveer de helft van de baby's waarbij
geen adequate galwegdrainage verkregen wordt na hun HPE procedure, wordt
voordat ze 2 jaar oud zijn een levertransplantatie uitgevoerd of zij
overlijden. De andere helft van de patiënten na HPE vertonen een goede
response na de procedure maar zij ontwikkelen progressief fibrotische
leverproblemen in de daaropvolgende jaren. Bijna al deze patiënten ontwikkelen
een levercirrose tegen de tijd dat zij 18 jaar oud zijn.

Galwegocclusie bij galgangatresie zorgt voor een stijging van endogene galzuren
tot cytotoxische niveaus, waardoor er schade door ontstekingen, een toename van
hepatocellulaire enzymen en apoptose ontstaat die leidt tot hepatische fibrose
en cirrose.

Obeticholzuur (OCA) is een gemodificeerd galzuur en FXR-agonist en beschermt de
lever door:
- Regulering van galsynthese en galstroming wat resulteert in minder cholestase
- Inhibitie van ontsteking (in de lever en de rest van het lichaam)
- Preventie van en / of omkering van littekenvorming (d.w.z. fibrose en / of
cirrose)
- Preventie van en / of reductie van portale hypertensie (d.w.z. hoge bloeddruk
in de lever welke talrijke complicaties veroorzaakt)

Op basis van de pathologische mechanismen in galgangatresie post-HPE, is de
hypothese dat door behandeling met OCA de tijd met een eigen lever verlengd
wordt en dat het tijdstip van ontstaan **van cirrose van de lever vertraagd
wordt en dus een levertransplantatie uitgesteld / voorkomen wordt.

Afgezien van HPE zijn er geen goedgekeurde behandelingen voor galgangatresie.
Omdat dit een zeldzame ziekte is (in Nederland zo'n 10 nieuwe patiënten per
jaar), is relatief weinig bekend over deze ziekte.

Er zijn maximaal 15 geplande bezoeken (inclusief screening bezoek) in deze
studie. Er is een 3 dagen durende visite en 3 x 2 dagen durende visites waarbij
de patient zal overnachten in het UMCG of ergens dichtbij om vervolgens de
volgende ochtend terug te komen. De tweede dag van de 3 dagen durende visite en
de eerste dag van de 2 dagen durende visites zal een PK dag zijn gedurende
welke de patiënt ongeveer 8 uur in het ziekenhuis moet blijven. De patiënt zal
de volgende dag terug moeten keren voor een 24-uurs bloedafname.

Wanneer de patiënt uit de buurt komt, zal de last van gemiste schooldagen of
gemiste volledige werkdag van de ouders minimaal zijn. Als de patiënt niet uit
de buurt komt, zal deze last groter zijn.

Het overnachten in het ziekenhuis is geen vereiste, maar wel wenselijk,
afhankelijk van hoe ver de patiënt van het ziekenhuis af woont.

Vanwege de last van het aantal bezoeken op een familie en mogelijk hun inkomen,
zullen de reiskosten vergoed worden.
Vergoeding van andere financiële lasten kan door de onderzoeksinstelling
overwogen worden als de instelling dit wenselijk vindt.

Tijdens de gehele studie worden bloedafnames gedaan en een bloedafname kan
irritatie geven aan de armen of pijnlijk zijn, maar dit is tijdelijk. Kinderen
kunnen een crème krijgen op de afnameplek om zo de huid ongevoelig te maken
voor het prikken.

Screeningfase: Gedurende de screeningfase krijgen alle patiëntende keuze om een
placebo te ontvangen. Bij de bezoeken bij de screening en op dag 0 worden
placebotabletten en placebominitabletten gebruikt ter evaluatie van de
aanvaardbaarheid en de slikbaarheid van een dosis die een patiënt toegewezen
krijgt. Ook kan bij het screeningbezoek placebo worden verstrekt om mee naar
huis te worden genomen zodat de technieken voor het toedienen van de dosis
(thuis) geoefend kunnen worden vóór de randomisatie op dag 0.