Selecteren van de optimale plaats van CDK4/6-remmer bij de behandeling van uitgezaaide hormoongevoelige (HR+) borstkanker: de SONIA trial

Vrouwen bij wie recent uitgezaaide hormoongevoelige borstkanker is vastgesteld
starten meestal met anti-hormonale therapie, de zogenoemde eerstelijns
behandeling. Mocht deze therapie niet meer werkzaam zijn dan wordt er bij
voorkeur een vervolgbehandeling gestart met een andere anti-hormonale therapie,
de zogenoemde tweedelijns behandeling.

Recent is aangetoond dat de combinatie van anti-hormonale therapie met nieuwe
geneesmiddelen, de zogenaamde CDK4/6-remmers, effectiever is dan anti-hormonale
therapie alleen. Gemiddeld genomen verdubbelt het ongeveer de periode dat een
anti-hormonale therapie werkt. Deze nieuwe middelen gaan wel gepaard met meer
bijwerkingen dan anti-hormonale therapie alleen en daarom zijn er meer
bloedonderzoeken en bezoeken aan het ziekenhuis nodig. Op dit moment zijn er
drie CDK4/6-remmers beschikbaar op de Nederlandse markt, palbociclib,
ribociclib en abemaciclib. Alle drie de middelen zijn werkzaam als toevoeging
aan de eerstelijnsbehandeling en als toevoeging aan de tweedelijnsbehandeling.
Op dit moment is het niet bekend wat het beste is: een CDK4/6-remmer toevoegen
aan anti-hormonale therapie in de eerste of in de tweede lijn van de
behandeling, vooral ook omdat niet bekend is of patiënten er langer door zullen
leven. Toch moet er een keuze worden gemaakt wanneer de CDK 4/6-remmers het
beste ingezet kunnen worden. Bij deze keuze spelen de werkzaamheid (hoe lang
helpt het borstkankercellen te onderdrukken) en de nadelen (bijwerkingen,
kwaliteit van leven, controles, ziekenhuisbezoeken) allebei een belangrijke
rol. Het huidige onderzoek moet duidelijkheid scheppen over wanneer de CDK
4/6-remmers het beste gegeven kunnen worden: meteen bij vaststellen van
uitgezaaide ziekte of later wanneer blijkt dat de gestarte anti-hormonale
therapie niet meer werkt.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516204-42-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het belangrijkste doel van dit onderzoek is om te bepalen op welk moment van de
behandeling de nieuwe geneesmiddelen (palbociclib, ribociclib of abemaciclib)
het beste aan de anti-hormonale therapie kunnen worden toegevoegd, in de eerste
of de tweedelijnsbehandeling. Hierbij spelen werkzaamheid (hoe lang helpt het
borstkankercellen te onderdrukken) en nadelen (bijwerkingen, kwaliteit van
leven, controles, ziekenhuisbezoeken) beide een rol. Dus naast de effectiviteit
van beide behandelingsvolgordes zal er ook uitgebreid onderzoek gedaan worden
naar de kwaliteit van leven van patiënten tijdens deze behandelingen.

Naast deze hoofdvraag zijn er verschillende nevenvragen over het gebruik van
CDK4/6-remmers. Hiervoor zijn verschillende nevenstudies opgezet naast de SONIA
hoofdstudie.
in de eerste plaats willen we onderzoek doen naar biomarkers. Biomarkers zijn
biologische kenmerken die iets kunnen zeggen over de karaktereigenschappen van
de borstkanker en over de effecten van de behandeling. We weten uit eerdere
onderzoeken dat veel vrouwen goed reageren op anti-hormonale therapie alleen en
daar langdurig baat van kunnen hebben. Sommige vrouwen reageren beter op de
combinatiebehandeling. Het is echter vooralsnog niet goed mogelijk de vrouwen
van te voren te selecteren die baat hebben van de monotherapie of die meer baat
hebben van de combinatietherapie. We zullen verschillende biomarkers
onderzoeken om te bekijken of deze biomarkers kunnen bijdragen aan een betere
selectie van patiënten:
In de nevenstudie met bloed wordt gekeken naar de relatie tussen effectiviteit
van een behandeling en:
- circulerend tumorDNA
- de gemeten geneesmiddelconcentratie in bloed, ook rekeninghoudend met
bijwerkingen
In de nevenstudie met nucleaire beeldvorming wordt gekeken naar de relatie
tussen de effectiviteit van een behandeling en verschillende karakteristieken
van de FDG-PET- en FES-PET-scan.

Naast biomarkeronderzoek, wordt er ook een nevenstudie gedaan naar de effecten
van de behandeling met endocriene therapie (met of zonder CDK4/6-remmers) op
het cognitief functioneren.

Het betreft een gerandomiseerde fase 3 studie. Alle Nederlandse ziekenhuizen
kunnen meedoen, inmiddels zijn 73 Nederlandse ziekenhuizen geopend voor
inclusie. Er gaan ongeveer 1050 patiënten meedoen aan dit onderzoek. Dit
onderzoek zal alleen in Nederland plaatsvinden.

Deel 1. De screening, die maximaal 3 weken duurt.
Deel 2: Toelating tot het onderzoek o.b.v. het voldoen aan de opgestelde
voorwaarden voor deelnemen aan de studie.
Deel 3: Randomisatie (loting) om de behandelingsvolgorde vast te stellen
Deel 4. De behandeling zal op basis van loting bepaald worden. De ene groep
patiënten zal behandeld worden met een aromatase-remmer + CDK4/6 remmer,
gevolgd bij toename van de ziekte of onacceptabele bijwerkingen door
fulvestrant. De andere groep patiënten zal starten met behandeling met een
aromataseremmer, gevolgd bij toename van de ziekte of onacceptabele
bijwerkingendoor fulvestrant + CDK4/6 remmer.

Patienten die loten voor arm A krijgen: Eerste lijn: letrozol 2.5 mg eenmaal daags (OD) OF anastrozol 1 mg OD in combinatie met palbociclib 125 mg OD op dag 1 t/m dag 21 van elke cyclus van 28 dagen OF ribociclib 600mg OD op dag 1t/m 21 van elke cyclus van 28 dagen OF abemaciclib 150mg tweemaal daags (TD) continu, zonder stopweek Tweede lijn: fulvestrant 500 mg in de eerste maand op dag 1, 15 en 29, en daarna 1x per maand Patienten die loten voor arm B krijgen: Eerste lijn: letrozol 2.5 mg eenmaal daags (OD) OF anastrozol 1 mg OD Tweede lijn: fulvestrant 500 mg in de eerste maand op dag 1, 15 en 29, en daarna 1x per maand in combinatie met palbociclib 125 mg OD op dag 1 t/m dag 21 van elke cyclus van 28 dagen OF ribociclib 600mg OD op dag 1t/m 21 van elke cyclus van 28 dagen OF abemaciclib 150mg tweemaal daags (TD) continu, zonder stopweek Alle vrouwen die nog niet in de overgang zijn, worden in de overgang gebracht.

Dit onderzoek vergelijkt twee behandelmogelijkheden voor hormoongevoelige,
uitgezaaide borstkanker met elkaar. Patiënten lopen dus het risico op
bijwerkingen van deze behandelingen. Alle medicatie die in de studie gebruikt
wordt is geregistreerd en goedgekeurd voor gebruik voor deze indicatie in
Nederland.Naast de behandeling worden er extra vragenlijsten afgenomen om
inzicht te krijgen in de kwaliteit van leven van de patiënten tijdens de
behandeling.

Als patiënten toestemming geven voor de nevenstudie met extra bloedafnames,
worden deze afnames zoveel mogelijk gecombineerd met bloedafnames die sowieso
moeten plaatsvinden. Op twee tijdsmomenten is een extra bloedprik nodig.
Als patiënten toestemming geven voor de nevenstudie met extra nucleaire
beeldvorming (SONImage), is een extra bezoek nodig aan het UMCG of het
Amsterdam UMC-locatie VUmc voor de FES-PET-scan. Als er geen bruikbare
FDG-PET-scan voorhanden is, is daarvoor nog een tweede extra bezoek nodig aan
een van deze centra. Patiënten uit andere ziekenhuizen kunnen voor deelname
verwezen worden naar het UMCG of het Amsterdam UMC-locatie VUmc. De
FES-PET-scan met lage dosis CT-scan behelst een extra stralenbelasting van 6.1
mSv (210 MBq geïnjecteerd voor een gemiddelde patiënt van 70 kilogram
lichaamsgewicht). De FDG-PET-scan behelst een vergelijkbare extra
stralenbelasting. Het bezoek voor de FES-PET-scan duurt ongeveer drie uur; het
bezoek voor de FDG-PET-scan duurt ongeveer twee uur.Eventueel kunnen deelnemers
aan SONImage ook deelnemen aan de vervolgstudie, SONImage 2.0. In deze
vervolgstudie worden de FES-PET-scan en de FDG-PET-scan herhaald vóór start van
de tweedelijnsbehandeling.
Als patiënten toestemming geven voor de nevenstudie met cognitieve testen
(SONIA EfFECT), wordt hen gevraagd aan een online neuropsychologisch onderzoek
deel te nemen bij start van de behandeling en nog eens 9 maanden na
studiebehandeling. Elk neuropsychologisch onderzoek duurt ongeveer een uur.