Primair doel* Het vaststellen van de effectiviteit, gedefinieerd als totale respons (ORR; >= partial response (PR)), van 9 kuren ixazomib, daratumumab en lage dosis dexamethasonSecondary objectives* Het vaststellen van verdraagbaarheid,…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Plasmacelneoplasmata
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
• Totale respons (tenminste PR) op inductie behandeling.
Secundaire uitkomstmaten
• 'Discontinuation rate' a.g.v. toxicieit op onderhoudsbehandeling met
Ixazomib en daratumumab.
• Veiligheid en toxiciteit gedefinieerd dmv soort, frequentie en ernst van
ongewenste voorvallen volgens NCI CTAE criteria
• Complete Respons en Very Good Partial Respons percentage na 9 inductiekuren
en op protocol
• Immunophenotypische Complete Respons na 9 inductiekuren en op protocol
• MRD negatieve flow cytometrie van beenmerg op protocol
• PET-CT negatief, gedefinieerd als het verdwijnen van de verhoogde tracer
uptake bij aanvang, of verlaagd naar minder dan mediastinale bloed pool SUV of
verlaagd naar minder dan omringend normaal weefsel
• Progressie vrije overleving, gedefinieerd als de tijd van registratie tot
progressie of overlijden ongeacht de oorzaak, wat het eerste voorkomt.
• Algehele overleving, gemeten vanaf registratie tot overlijden ongeacht de
oorzaak . Patienten die nog leven op moment van laatse contact worden
gecensureerd.
• Tijd tot (maximale) respons
• Verbetering van respons vanaf de start van de onderhoudsbehandeling.
• Discontinuation rate a.g.v. toxiciteit na 9 kuren Ixazomib, daratumumab en
lage dosis dexamethasone.
• Tijd tot volgende behandeling
• PFS2, gedefinieerd als de tijd tussen registratie en de datum van objectieve
ziekte progressive of overlijden ongeacht de oorzaak na de tweede lijns
behandeling
• Kwaliteit van leven gedefinieerd door de EORTC QLQ-C30, QLQ-MY20 and EQ-5D-5L
definities
Exploratieve eindpunten
• Geriatrische evaluaties (zowel vragenlijsten als fysieke metingen),
senescence markers in fibroblasten verkregen dmv huidbiopten en sarcopenie
bepaald mbv CT-scan die de biologische leeftijd weerspiegelen en haalbaarheid
en de toxiciteit van de behandeling voorspellen.
• Identificatie van immunologische en moleculaire prognostische markers die de
haalbaarheid en de toxiciteit van de behandeling voorspellen
• Identificatie van biomarkers voor respons
Achtergrond van het onderzoek
Gegevens van klinische studies en ''population based registries" laten zien
dat ook oudere patienten met MM profiteren van behandeling met nieuwe
medicijnen.
Dit onderzoek poogt een relatief weinig toxische strategie te vinden voor niet
fitte en kwetsbare patienten die effectieve behandeling met nieuwe middelen
mogelijk maakt. Met het tot de beschikking komen van het middel ixazomib, wat
geen graad 3/4 neuropathie veroorzaakt., is het mogelijk een orale proteasome
inhibitor gebaseerde therapie te geven, ook als onderhoudsbehandeling
Daratumumab is een nieuw middel met veelbelovend effectiviteit en weinig
bijwerkingen. Bijwerkingen zijn met name infusie gerelateerd en ook in ouderen
goed te managen.
Daarom wordt in dit onderzoek de haalbaarheid en effectivieit onderzocht van 9
kuren ixazomib, daratumumab en dexamethasone gevolgd door maintenance met
ixazomib en daratumumab to progressive voor max 2 jaar in niet fitte en
kwetsbare patienten met nieuw gediagnostiseerd multiple myeloom.
Doel van het onderzoek
Primair doel
* Het vaststellen van de effectiviteit, gedefinieerd als totale respons (ORR;
>= partial response (PR)), van 9 kuren ixazomib, daratumumab en lage dosis
dexamethason
Secondary objectives
* Het vaststellen van verdraagbaarheid, gedefinieerd als 'discontinuation
rate' agv gerelateerde toxiciteit, van 9 kuren ixazomib, daratumumab en lage
dosis dexamethason
* Het vaststellen van ongewenste voorvallen van CTCAE graad 2-4
* Het vaststellen van complete respons (CR) en very good partiele respons
(VGPR) na 9 inductie kuren
* Het vaststellen van complete respons (CR) en very good partiele respons
(VGPR) op protocol
* Het vaststellen van immunophenotypische complete respons na 9 inductie kuren
* Het vaststellen van immunophenotypische complete respons op protocol
* Het vaststellen van de flow MRD negatieve complete remissie
* Het vaststellen van de imaging plus flow MRD negatieve complete remissie
* Het vaststellen van progressie vrije overleving (PFS)
* Het vaststellen van algehele overleving (OS)
* Het vaststellen van effectiviteit van de behandeling gedfinieerd als 'time
to response' en 'the time to best response'
* Het vaststellen van het effect van onderhoudsbehandeling met ixazomib en
daratumumab in termen van verbetering van respons tijdens
onderhoudsbehandeling
* Het vaststellen van verdraagbaarheid van onderhoudsbehandeling, gedefinieerd
als 'discontinuation rate' agv gerelateerde toxiciteit van
ixazomib en daratumumab
* Het vaststellen van tijd tot volgende behandeling
* Het vaststellen van PFS2
* Het vaststellen van kwaliteit van leven (QoL)
Exploratory objectives
* Het identificeren van geriatric assessment outcomes that predict feasibility
and the toxicity of treatment
* Het identficeren van biologische markers; sarcopenie en senescence markers,
die biologische leeftijd reflecteren en haalbaarheid en toxiciteit van de
behandeling voorspellen
* Het identificeren van immunologische en moleculaire prognostische markers die
uitkomst en toxiciteit voorspellen
* Het identificeren van biomarkers voor respons
Het onderzoeken van de prognostische waarde van Minimal Residual
Disease
* Het onderzoeken van de prognostische waarde van de FDG-PET-CT bij diagnose en
in follow up
Onderzoeksopzet
Investigator geïnitieerd, multicenter, niet-gerandomiseerd, open label, fase II
klinisch onderzoek
Onderzoeksproduct en/of interventie
Inductie therapie met 9 kuren ixazomib, daratumumab en dexamethason, gevolgd door onderhoudsbehandeling met ixazomib en daratumumab tot progressie voor een maximale periode van 2 jaar.
Inschatting van belasting en risico
Het voordeel zal zijn dat niet fitte en kwetsbare patienten behandeld kunnen
worden met een orale proteasoom inhibitor ixazomib in plaats van de op dit
moment beschikbare subcutane proteasoom inhibitor bortezomib, met aanzienlijk
minder neuropathie. Bortezomib is op dit moment de standaard behandeling.
Daarnaast worden patienten behandeld met daratumumab, een nieuw soort medicijn
dat een duidelijke effectiviteit heeft laten zien in zwaar voorbehandelde
patienten, met geringe toxiciteit. In deze zwaar voorbehandelde patienten was
niet alleen het respons percentage hoog (39%) maar was ook 65% van de patienten
die respondeerden na 1 jaar nog steeds in remissie.
Data over toevoeging van daratumumab aan bortezomib/dexamethasone, na 1 tot 3
voorgaande behandelingen resulteerden in a 61% reductie van progressie, wat
met andere nieuwe medicijnen niet is gerealiseerd.
Daarom wordt verwacht dat dit regime effectief zal zijn. Ten tweede worden
minder bijwerkingen verwacht in vergelijking met de standaard behandeling
*Melphalan, Bortezomib, Prednisone - MPV* die we recent in de HO123 hebben
onderzocht. Voorlopige gevens laten zien dat 49% van de kwetsbare patienten en
29% van de niet fitte patienten de behandeling moest staken wegens toxiciteit.
De belasting is dat 1. patienten een intravenuese behandeling krijgen met
daratumumab ipv een gecombineerder orale/sc behandling met MPV of een orale
beha ndeling met lenalidomide/dexamethasone. 2 na de inductie behandeling een
onderhoudsbehandeling gegeven wordt tot progressie gedurende maximaal 2 jaar.
Er wordt een verlenging van PFS vewacht maar hoeveel is tot nu toe onbekend.
Patienten kunnen last hebben van bijwerkingen, hoeveel deze over het algemeen
mild zijn met ixazomib en daratumumab. Ook is gezien dat de combinatie van een
proteasoom inhibitor met daratumumab veilig is met weinig extra bijwerkingen
t.o.v een proteasoom inhibitor alleen.
Er zijn een aantal extra onderzoeken nodig vergeleken met de standaard
behandeling, vanwege de biologische evaluatie van kwetsbaarheid, zoals een CT
scan om de aanwezigheid van sarcopenie te bepalen en een huidbiospie voor
senescence markers. Daarnaast is het kwaliteit van leven onderzoek onderdeel
van dit onderzoek. In geval van complete response ondergaan de patienten een
extra PET-CT en een BM aspiraat.
Publiek
Dr. Molewaterplein 40
Rotterdam 3015 GD
NL
Wetenschappelijk
Dr. Molewaterplein 40
Rotterdam 3015 GD
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Patienten met een bevestigde diagnose multiple myeoloom volgens de IMWG
criteria, die nog niet eerder behandeld zijn
• Meetbare ziekte volgens de IMWG criteria;
• Patienten die niet fit of kwetsbaar zijn volgens de IMWG criteria
• Leeftijd 18 jaar of ouder.
• Neutrophielen (ANC) >= 1.0 x109/l en thrombocyten >= 75x109/l.
Thrombocyten transfusies en G-CSF om patienten te helpen aan de criteria te
voldoen zijn niet toegestaan
• Schriftelijk informed consent, inclusief consent voor extra beenmerg en
bloedafname en een huidbiopt
• Patient is in staat informed consent te geven.
• Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik
van adequate anticonceptie vanaf tekenen van informed consent tot 90 dagen na
de laatste dosering van studiemedicatie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Niet-secretoire MM;
• Plasma cel leukemie;
• Systemic Amyloid Light-chain (AL) amyloidose;
• Betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel;
• Bekende allergie voor de studiemedicatie, analogen of hulpstoffen
• Neuropathie graad 1 met pijn of graad >= 2;
• Ernstige cardiale dysfunctie (NYHA classification III-IV);
• Screening 12-afleidingen ECG die een QT interval laat zien, gecorrigeerd met
Fridericia*s formule, (QTcF) >470 msec;
• Chronische obstructieve pulmonale ziekte (COPD) met een FEV1 < 50% van
voorspeld normaal. ;
• Matige of ernstige persisterende asthma in de afgelopen 2 jaar of
ongecontrolleerde astma op dit moment.
• Significante leverstoornis (totaal bilirubine >= 3 x ULN of transaminases >= 5
x normaal waarde) met uitzondering van patienten met Gilbert*s syndroom
• Kreatinine klaring <20 ml/min of berekende GFR [ml/min/1.73m2] <20;
• Patients met actieve ongecontrolleerde infecties;
• Patienten die bekend HIV positief zijn;
• Patiënten die seropositief zijn voor hepatitis B, gedefinieerd door een
positieve test voor het hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg]. Patiënten met
een doorgemaakte HBV infectie (d.w.z. patiënten die HBsAg-negatief zijn maar
positief zijn voor antilichamen tegen hepatitis-B-kernantigeen [anti-HBc] en /
of antilichamen tegen hepatitis-B-oppervlakte-antigeen [anti-HBs]) moeten
worden gescreend met behulp van *real-time polymerase chain reaction* (PCR)
meting van hepatitis B-virus (HBV) DNA-niveaus. Patiënten die PCR-positief
zijn, zijn niet eligible. UITZONDERING: Patiënten met serologische bevindingen
die wijzen op HBV-vaccinatie (anti-HBs-positiviteit als de enige serologische
marker) EN een bekende voorgeschiedenis van eerdere HBV-vaccinatie hoeven niet
met PCR op HBV-DNA te worden getest.
• Patiënten die seropositief zijn hepatitis C zijn (behalve in de setting van
een aanhoudende virologische respons [SVR], gedefinieerd als virusvrij ten
tijde van 12 weken na voltooiing van de antivirale therapie).
• Bekende GI ziekte of GI procedure die zou kunnen interferen met de normale
absorpie of tolerantie van ixazomib, inclusief slik problemen;
• Actieve maligniteiten andere dan MM die behandeld moeten worden of een
maligniteit die behandeld is met chemotherapie die de capaciteit van het
beenmerg beinvloed;
• Systemische behandeling binnen 14 dagen voor de eerste dosering met ixazomib,
met sterke CYP3A inducers (rifampin, rifapentine, rifabutin, carbamazepine,
phenytoin, phenobarbital), of gebruik van St. Jans kruid;
• voorbehandeling met cytostatica, immunomodulerende medicijnen (IMiDs) or
proteasoom remmers. Radiotherapie (als het bestraald gebied klein is en >= 7
dagen is tussen radiotherapie en ixazomib toediening) of een korte kuur
steroiden (bv. 4 dagen behandeling met dexamethason 40 mg/dag of equivalent) is
toegestaan;
• Grote chirurgische ingreep binnen 14 dagen voor inclusie
• Elk psychologisch, familiaal, sociologisch en geografisch kenmerk dat in
potentie de naleving
van het onderzoeksprotocol en follow-up schema kan bemoeilijken;
• Deelname in ander klinisch onderzoek, ook als daarin medicatie wordt gebruikt
die niet in dit onderzoek wordt gebruikt, binnen 30 dagen voor start van dit
onderzoek of tijdens het onderzoek;
• Vrouwen die borstvoeding geven.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-002600-90-NL |
| CCMO | NL59458.029.16 |
| Ander register | NTR (TC = 6297) |