Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509137-39-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primair/coduaal-primair Om voor de toekomst te onderzoeken of adjuvante behandeling met pembrolizumab na voltooiing van radicale…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ademhalingsorgaan- en mediastinale neoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
- Luchtwegneoplasmata
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire/coprimaireduaal-primaire eindpunten.
* DFS in de PD-L1-sterk positieve subgroep;
* DFS in de totale populatie (co-primair eindpunt).
Tijdstipen van evaluatie van dit eindpunt:
1. Elke 12 weken (± 2 weken) gedurende het 1e jaar na randomisatie,elke 6
maanden (± 4 weken) voor het 2e en 3e jaar, jaarlijks (± 4
weken) voor jaar 4 en 5. Daarna minimaal jaarlijks tot en met jaar 10.
2. Elke 12 weken (± 2 weken) gedurende het 1e jaar na randomisatie,elke 6
maanden (± 4 weken) voor het 2e en 3e jaar, jaarlijks (± 4
weken) voor jaar 4 en 5. Daarna minimal jaarlijks tot en met jaar 10.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten.
* DFS in de PD-L1-positieve populatie;
* OS in de totale populatie;
* OS in de PD-L1-sterk positieve subgroep;
* OS in de PD-L1-positieve populatie;
* LCSS in de totale populatie;
* Toxiciteit overeenkomstig CTCAE versie 4.003.
Verkennende eindpunten.
* Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQOL);
* Farmacokinetiek (PK) van pembrolizumab;
* ADA serumtiters tegen pembrolizumab;
* Verzekering van kwaliteit voor operatie;
* Verkennende bepaling van voorspellende biomarkers en immuundynamiek
(translationeel onderzoek).
Tijdstipen van evaluatie van dit eindpunt:
1. Elke 12 weken (± 2 weken) gedurende het 1e jaar na randomisatie, elke 6
maanden (± 4 weken) voor het 2e en 3e jaar, jaarlijks (± 4 weken)
weken) voor jaar 4 en 5. Daarna ten minste op jaar basis tot en met jaar 10.
2. OS wordt gemeten vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden.
3. OS wordt gemeten vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden.
4. OS wordt gemeten vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden.
5. LCSS wordt gemeten vanaf de datum van randomisatie tot de datum van
overlijden (specifiek vanwege longkanker)
6. Elke 3 weken tijdens de behandeling en 12 weken na de laatste behandeling.
Achtergrond van het onderzoek
Zie pagina 23 in het protocol.
Longkanker is de koploper in kanker-gerelateerde sterfte wereldwijd; in 2012
zijn 313.000 nieuwe gevallen geschat in Europa en 1.825.000 wereldwijd met
resp. 268.000 en 1.590.000 sterftegevallen.
Van alle longkankers, is 80-85% niet-kleincellige longkanker (NSCLC), ongeveer
20% van de gevallen die in een vroeg stadium worden gediagnosticeerd wanneer de
ziekte nog steeds te genezen is door chirurgie.
Chirurgische resectie is de standaard behandeling voor patienten met stadium I
tot IIIA die geopereerd kunnen worden (resectie kunnen ondergaan).
Ondanks de recente vooruitgang in 'staging', post-operatieve ondersteuning en
adjuvante chemotherapie, zal bij 40% van patienten met stadium I, 60% van
patienten met stadium II, en 75% van patienten met stadium IIIA de ziekte
terugkeren en deze patienten zullen binnen 5 jaar na resectie eraan overlijden.
Men denkt dat achtergebleven micrometastasen de reden zijn van de terugkeer van
de ziekte. In een poging om deze micrometastasen uit te roeien en totale
overleving te verbeteren, hebben vele klinische onderzoeken adjuvante en
neoadjuvante chemotherapie geevalueerd.
Adjuvante chemotherapie is de standaard behandeling voor patient met volledig
verwijderde stadium II of III NSCLC.
PD-L1 status komt bij veel kankersoorten voor en in het bijzonder bij
longkanker, waar 50% van de NSCLC gevallen PD-L1 expressie blijkt te hebben.
Patienten die hoge expressie hebben van PD-L1 op immunohistochemie van
tumorweefsel tonen het grootste voordeel van PD-1 of PD-L1 remmers, al is het
voordeel niet exclusief voor deze groep patienten.
Gebaseerd op pre-klinische in vitro gegevens, heeft pembrolizumab een hoge
affiniteit en potentiele receptor blokker activiteit voor PD-1. Pembrolizumab
heeft een acceptabel pre-klinisch veiligheidsprofiel en wordt verder onderzocht
voor klinische ontwikkeling als een IV immunotherapie voor vergevorderde
kwaadaardige tumoren.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509137-39-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primair/coduaal-primair Om voor de toekomst te onderzoeken of adjuvante
behandeling met pembrolizumab na voltooiing van radicale chirurgie
(lobectomie/pneumonectomie) met of zonder standaard adjuvante chemotherapie
voor stadium IB (T >= 4 cm) -II-IIIA NSCLC-patiënten de ziektevrije overleving
(Disease Free Survival, DFS) verbetert, zoals lokaal bepaald door de
onderzoeker, in vergelijking met placebo in de PD-L1-sterk positieve subgroep
en(TPS >= 50%) of de totale populatie.
Opmerking: TNM-stadium (volgens de 7e editie van de TNM-classificatie voor
longkanker)
Secundair.
* Om DFS prospectief te vergelijken zoals beoordeeld door de onderzoeker in de
PD-L1-positieve populatie; (TPS >= 1%);
* Om de algehele overleving (overal survival, OS) prospectief te bepalen en te
vergelijken in de PD-L1-sterk positieve en de totale populatie;
* Om OS prospectief te bepalen en te vergelijken in de PD-L1-positieve
populatie;
* Om de longkankerspecifieke overleving (Lung Cancer Specific Survival, LCSS)
prospectief te bepalen en te vergelijken in de hele populatie, onafhankelijk
van PD-L1-status;
* Om de veiligheid van pembrolizumab prospectief te bepalen na radicale
chirurgie gevolgd door standaard adjuvante chemotherapie.
Verkennend.
* Om het resultaat te bepalen overeenkomstig stratificatiefactoren en andere
prognostische en voorspellende markers voor NSCLC;
* Om deze behandeling te evalueren bij ouderen (leeftijd >= 70 jaar);
* Om de invloed van dosis en duur van adjuvante chemotherapie op het resultaat
prospectief te onderzoeken;
* Om genetische veranderingen en biomarkers van immunologische paden met
resultaat prospectief te bepalen;
* Om de DNA mutationele last en nanostring RNA-analyse met resultaat
prospectief te bepalen;
* Om EQ-5D gezondheidstoestandprofielen prospectief te bepalen op vooraf
gespecificeerde tijdstippen;
* Om de gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven (Health-Related Quality of
Life, HRQOL) prospectief te bepalen;
* Om de farmacokinetiek (pharmacokinetics, PK) van pembrolizumab te evalueren
in deze patiëntenpopulatie om het verband tussen blootstelling en reactie van
pembrolizumab te bepalen voor metingen van werkzaamheid, toxiciteit en
farmacodynamische biomarkers in de onderzoekspopulatie;
* Om de ontwikkeling van antigeneesmiddelantilichamen (anti-drug antibodies,
ADA) tegen pembrolizumab (immunogeniciteitsevaluatie) te evalueren;
* Om de verzekering van kwaliteit voor operatie te bepalen en te beschrijven.
Onderzoeksopzet
Dit is een internationaal, driedubbelblind, placebo-gecontroleerd,
gerandomiseerd fase 3 onderzoek, dat zal worden uitgevoerd in meerdere landen
(regio West Europa versus Oost Europa versus Rest van de wereld versus Azie).
Onderzoeksproduct en/of interventie
De onderzoeksbehandeling zal driedubbelblind zijn. De behandeling bestaat uit onderzoeksgeneesmiddel (pembrolizumab) of placebo.
Inschatting van belasting en risico
- Het gebruik van studiegeneesmiddel pembrolizumab kan bijwerkingen veroorzaken;
- Bepaalde medicijnen mogen niet met het onderzoeksgeneesmiddel worden
ingenomen omdat deze invloed kunnen hebben op de behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel;
- Indien deelnemers gerandomiseerd worden in de groep die placebo ontvangt,
wordt hun aandoening niet behandeld en kan deze dus onveranderd blijven of
slechter worden
- De gebruikelijke risico's bij bloedafname
- De gebruikelijke risico's bij intraveneus infuus (voor toediening
onderzoeksgeneesmiddel of placebo)
Publiek
126 East Lincoln Avenue PO Box 2000
07065 NJ
US
Wetenschappelijk
126 East Lincoln Avenue PO Box 2000
07065 NJ
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Voor de inschrijving van patiënten zal een procedure met drie stappen worden
gevolgd, zoals geïllustreerd in paragraaf 4 (stap 1 registratie, stap 2
centrale bevestiging van PD-L1-status, stap 3 randomisatie). Patiënten moeten
voldoen aan alle in de paragrafen 3.1, 3.2 en 3.3 beschreven criteria om in
aanmerking te komen voor randomisatie in stap 3.
1) Registratie - stap 1 (ORTA stap 1)
* Alvorens een patiënt wordt geregistreerd, moet hij/zij schriftelijke
geïnformeerde toestemming geven voor het testen van tumoren volgens ICH/GCP en
nationale/plaatselijke voorschriften. Voor patiënten die accepteren deel te
nemen aan het translationeel onderzoek, raden we aan dat de geïnformeerde
toestemming voor translationeel onderzoek wordt ondertekend vóór stap 1 van de
registratie;
* Pathologische diagnose van NSCLC bevestigd bij chirurgie, iedere histologie
komt in aanmerking;
* Bevestigde UICC v7 stadium IB (met T >= 4 cm),, II-IIIA NSCLC bijna complete
chirurgische resectie (lobectomie, sleeve-lobectomie, bi-lobectomie of
pneumonectomie), gedocumenteerd in het pathologieverslag;
Opmerking: TNM-stadium (volgens de 7e editie van de TNM-classificatie voor
longkanker)
* Resectiemarges microscopisch vrij bewezen (R0); resectiemarges moeten
beschouwd worden alsgeëvalueerd in de bronchiale, veneuze en arteriale stompen,
peribronchiaal zacht weefsel, perifere marge nabij de tumor of van additioneel
geresecteerd weefsel;
* Een systematische nodale dissectie,volledige mediastinale lymfeklierdissectie
of ten minste een lobespecifieke systematische nodale dissectielobspecifieke
mediastinale lymfeklierdissectie (bijlage K) wordt aanbevolen. De
intraoperatieve lymfeklierevaluatie kan echter geaccepteerd worden als er geen
lymfeklieren worden gevonden in dat gebied en er een duidelijke documentatie is
van exploratie van de vereiste lymfekliergebieden in het operatieverslag van de
chirurg. De De pathologie en/of het operatieverslag dientdienen minimaal het
onderzoek van ten minste twee verschillende mediastinale nodale (N2)
plekkenniveaus te bevattenomvatten, waarvan één subcarinaal (niveau 7);) en de
tweede lobspecifiek;
* Geen extracapsulaire nodale extensie van de tumor;
De hoogste verwijderde mediastinale klier kan positief zijnIn de ongewone
klinische situatie waarin de chirurg een bepaald mediastinumniveau van de
lymfeklier grondig onderzoekt en geen lymfeklieren vindt, mag dat niveau van de
mediastinale lymfeklier tot de twee minimaal vereiste niveaus worden gerekend.
De chirurg moet echter duidelijk in het operatieverslag of in een afzonderlijke
schriftelijke verklaring documenteren dat het lymfeklierniveau is onderzocht en
er geen lymfeklieren aanwezig waren. Normaal lijkende lymfeklieren, indien
aanwezig, moeten worden gebiopteerd of verwijderd; Geen extracapsulaire
extensie van de tumor in gereseceerde mediastinale (N2) lymfeklieren.
Extracapsulaire tumoruitbreiding is toegestaan voor geresecteerde
N1-lymfeklieren;
* De hoogste verwijderde mediastinale klier kan positief zijn voor maligniteit;
* Carcinoom in situ kan aanwezig zijn bij bronchiale marge.;
* Patiënten met twee synchrone primaire niet-kleincellige longkankers worden
van het onderzoek uitgesloten;
* Beschikbaarheid van tumormonster, verkregen bij chirurgische resectie voor
PD-L1-immunohistochemie (IHC) expressiebepaling. Patiënten moeten het
tumormonster afstaan tijdens de screening, voor PD-L1-IHC-expressietests in een
centraal pathologisch laboratorium. Patiënten komen in aanmerking om deel te
nemen ongeacht het niveau van PD-L1-status, echter weefsel moet voldoende
geacht worden voor karakterisatie van de PD-L1-status. Patiënten van wie de
monsters niet toereikend zijn voor de bepaling van PD-L1-zullen niet worden
gerandomiseerd.;
* Het inleveren van met formaline gefixeerde en in paraffine ingebedde
tumorweefselmonsterblokken heeft de voorkeur; bij inlevering van slides zonder
vlekken, moeten de slides vers gesneden worden en worden ingeleverd bij het
centrale testlaboratorium;
* Ten minste 18 jaar;
* Alvorens een patiënt wordt geregistreerd, moet hij/zij schriftelijke
geïnformeerde toestemming geven voor PD-L1-tests volgens ICH/GCP en
nationale/plaatselijke voorschriften.
2) Centrale bevestiging van PD-L1-status - stap 2
Deze centrale bevestiging via de EORTC is vereist om de patiënt in stap 3 in te
schrijven.
3) Randomisatie - stap 3 (ORTA stap 2)
* EenAlvorens een patiënt wordt gerandomiseerd, moet hij/zij schriftelijke
geïnformeerde toestemming moet gegeven worden (*hoofdonderzoek*) geven voor
deelname aan het onderzoek volgens ICH/GCP en nationale/plaatselijke
voorschriften;
* Geen bewijs van een aandoening (no evidence of disease, NED) bij klinisch
onderzoek en/of baseline radiologische beoordeling bij baselinebeoordeling,
zoals gedocumenteerd door contrastverhoogde borst/bovenbuik CT-scan, CT/MRI van
de hersenen en klinisch onderzoek binnen 812 weken voor de datum van
randomisatie;
* Adjuvante chemotherapie is niet verplicht, maar wordt overwogen voor
patiënten met stadium IB (T >= 4 cm) en sterk aanbevolen voor stadium II en
IIIA, en zal worden toegediend overeenkomstig nationale en plaatselijke
richtlijnen. Patiënten die meer dan 4 cycli adjuvante therapie kregen komen
niet in aanmerking;
* Patiënten die geen adjuvante chemotherapie krijgen moeten gerandomiseerd
worden en een dosis pembrolizumab/placebo toegediend krijgen binnen 12 weken na
hun operatiedatum.
* Deelnemers die adjuvante chemotherapie krijgen, moeten binnen 12 weken na de
operatiedatum met de adjuvante chemotherapie beginnen. Patiënten die adjuvante
chemotherapie krijgen moeten gerandomiseerd worden en ten minste 3 weken, maar
niet meer dan 12 weken, vanaf de laatste dosis chemotherapie (dag 1 van laatste
cyclus) een dosis pembrolizumab/placebo toegediend krijgen.
* ECOG-prestatiestatus 0-1;
* Adequate orgaanfunctie uitgevoerd binnen 10 dagen na het begin van de
behandeling;
* Geen eerdere of voorzienegeplande neoadjuvante of adjuvante radiotherapie
en/of neoadjuvante chemotherapie voor de huidige maligniteit is toegestaan;
* Geen eerdere behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1/2-, anti-CD137-,
CTLA-4-modulatormodulatoren of enige andere immuunmodulerende middelen;
patiënten die levend vaccin krijgen 30 dagen voor de eerste dosisinfusie met
onderzoeksbehandeling komen niet in aanmerking;
* Geen huidige deelneming aan een interventioneel klinisch onderzoek of
behandeling met een onderzoeksmiddel of gebruik van een onderzoekshulpmiddel
binnen 4 weken na de eerste dosisinfusie met onderzoeksbehandeling;
* Geen bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv)
(bekende hiv 1/2 antilichamen positief). Geen bekende actieve hepatitis B of C.
Actieve hepatitis B wordt gedefinieerd als bekende positieveeen bekend positief
HBsAg-resultatenresultaat. Actieve hepatitis C wordt gedefinieerd als een
bekend positief Hep C Ab-resultaat en bekende kwalitatieve HCV RNA-resultaten
groter dan de lagere limieten van detectie van de analyse;
* Geen chronisch gebruik van immunosuppressiva en/of systemische
corticosteroïden of gebruik in de laatste 3 dagen voor de eerste dosisinfusie
met onderzoeksbehandeling;
* Gebruik van corticosteroïden bij onderzoek voor de behandeling van ECI's
(pembrolizumab Event of Clinical Interest), evenals premedicatie voor het
toedienen van chemotherapie, en/of een premedicatie voor IV contrastallergieën/
reacties zijn toegestaan;
* Dagelijks prednison in doses van 5-7,5 mg is toegestaan als een voorbeeld van
vervangingstherapie. Equivalente doses hydrocortison zijn ook toegestaan indien
toegediend als vervangingstherapie;
* Geen voorgeschiedenis van interstitiële longaandoening (interstitial lung
disease, ILD) OF een voorgeschiedenis van (niet-infectueuze) pneumonitis die
orale of IV steroïden vereiste (anders dan verergering van COPD) of pneumonitis
op dit moment;
* Geen actieve auto-immuunziekte
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Zie D4b. Alle criteria voor deelname zijn opgenoemd in deze sectie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-509137-39-00 |
| EudraCT | EUCTR2015-000575-27-NL |
| CCMO | NL54953.056.15 |