DUBBEL BLIND, MULTI CENTER, GERANDOMISEERD, PLACEBO GECONTROLLEERDE STUDIE OM DE VEILIGHEID AND EFFECTIVITEIT VAN PITOLISANT TE EVALUEREN IN KINDEREN VAN 6 TOT JONGER DAN 18 JAAR MET NARCOLEPSIE MET OF ZONDER KATAPLEXIE GEVOLGD DOOR EEN OPEN-LABEL PERIODE.

Pitolisant (BF2.649) is een oraal actieve histamine H3-receptorantagonist /
inverse agonist.
Na de bepaling van het farmacologische profiel van pitolisant, waaruit bleek
dat het de histaminerge signaaloverdracht in de hersenen versterkt en op die
manier de waakzaamheid, het leervermogen en het geheugen verbetert en
procognitieve eigenschappen heeft, werd dit product getest in een aantal
klinische studies. Aan deze studies namen meer dan 300 volwassenen deel, die
leden aan narcolepsie met of zonder kataplexie. De patiënten werden behandeld
met pitolisant, placebo of een comparator.
De resultaten op EDS en kataplexie waren in het voordeel van BF2.649 (op een
statistisch significante manier ten opzichte van placebo). Door alle patiënten
in aanmerking te nemen die pitolisant kregen toegediend (d.w.z. 1.000 patiënten
in uiteenlopende indicaties) kon bovendien worden aangetoond dat het
veiligheidsprofiel vrij bevredigend was, waardoor het gebruik van dit
geneesmiddel bij kinderen kon worden overwogen.

- De werkzaamheid evalueren van pitolisant (5, 10, 20, 40 mg/d gedurende de
Double Blind Periode en 5, 10, 15, 20, 30, 40mg/d in de Open Label Periode) in
het verminderen van residuele overmatige slaperigheid overdag (Excessive
Daytime Sleepiness, EDS) en van het aantal kataplectische episodes (voor
patiënten met kataplexie).
- De veiligheid bepalen bij kinderen en adolescenten.
- De veiligheid op lange termijn beoordelen van BF2.649 in de behandeling van
EDS bij narcolepsiepatiënten met of zonder kataplexie.
- De geneesmiddeleninteracties met mogelijke gelijktijdige therapieën
beoordelen.
- De werkzaamheid beoordelen van langdurige behandeling met BF2.649 op EDS na
een verlengde behandelingsperiode.

Dubbelblinde, multicentrische, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie
gevolgd door een verlengde open-labelperiode.

Dubbelblinde fase van het onderzoek bestaat uit:

V0 - Screeningsbezoek en begin van een wash-out-periode (dag-28 = alleen voor
patiënten onder verboden geneesmiddelen en kataplectische patiënten onder een
antikataplexiebehandeling)
V1 - Screeningsbezoek en baselineperiode (dag -14)
V2 - Randomisatie en begin van de escalatieperiode (dag 0)
V3 - Bezoek voor dosisaanpassing (D14 ± 2 dagen)
V4 - Bezoek voor dosisaanpassing (D21 ± 2 dagen)
V5 - Bezoek voor dosisaanpassing (D28 ± 2 dagen)
V6 - Bezoek controlebehandeling (D49 ± 2 dagen)
V7 - Einde van de dubbelblinde periode (D56 ± 2 dagen)
T1 - Telefonisch contact op D59 (± 1 dag)
V8 - Bezoek voor einde studie na een placebo-wash-out-periode van 1 week (D63 ±
2 dagen) / start van bezoek voor open-label of voortijdige terugtrekking
(binnen 5 dagen na inname van de laatste dosis)

Patiënten die V8 afleggen, krijgen de mogelijkheid om de behandeling met
pitolisant in open omstandigheden voort te zetten tot BF2.649 (pitolisant) in
de handel verkrijgbaar is voor kinderen/adolescenten van 6 tot en met 17 jaar,
of zodra de patiënt ouder wordt dan 18 jaar. Dan heeft
hij/zij toegang tot de behandeling die voor volwassenen al in de handel
verkrijgbaar is.

De open-label fase van de studie bestaat uit:

V9 - Bezoek voor dosisaanpassing (D77 ± 2 dagen)
V10 - Bezoek voor dosisaanpassing (D84 ± 2 dagen)
T2 - Telefonisch contact op D91 (± 1 dag)
V11 - Bezoek voor dosisaanpassing (D112 ± 7 dagen)
V12 - Bezoek voor dosisaanpassing (D196 ± 7 dagen)
V13 - Bezoek voor dosisaanpassing (D364 ± 7 dagen)
Alle volgende bezoeken vinden om de 6 maanden plaats.

Inclusieperiode 4 weken (inclusief baselineperiode van 2 weken). Gevolgd door,
Dubbelblinde periode, behandeld met pitolisant of placebo gedurende 8 weken,
gevolgd door, Enkelblinde wash-out-periode, behandeld met placebo gedurende 1
week en dan gevolgd door een verlengde open-labelperiode afhankelijk van de
wensen van de patiënten.

De totale behandelduur van deze dubbelblinde studie is 8 weken. Patiënten beginnen met de pitolisant (of placebo) behandeling met toenemende doses schema tijdens de eerste 4 weken als volgt: - V2 - 5 mg BF2.649 of placebo / dag gedurende de eerste week, 10 mg BF2.649 of placebo / dag gedurende de tweede week, - V3 - verhoging tot 20 mg / d of handhaven op 10 mg / d of reduceren tot 5 mg / d van BF2.649 (of placebo) per dag gedurende 7 dagen, afhankelijk van werkzaamheid en verdraagbaarheid. - V4 - Het zal ook mogelijk zijn om de dosis toegediend aan de patiënt te verminderen of te verhogen zonder overschrijding 40 mg / d. Patiënten met een gewicht tot 40 kg kunnen worden behandeld met een maximale dagelijkse dosis van 20 mg. - V5 - Het zal mogelijk zijn om de dosis toegediend aan de patiënt te verminderen, maar niet te verhogen. Vanaf V5 is een aanpassing van de dosis van de studie behandeling niet toegestaan. - Aan het einde van de dubbelblinde behandeling (V7), zal de onderzoeker placebo aan alle patiënten voorschrijven voor een week wash out periode. In de open-label periode zullen de patiënten starten met de pitolisant behandeling met toenemende doses regeling, als volgt: - V8 - 5 mg BF2.649 of placebo / dag gedurende de eerste week. 10 mg BF2.649 of placebo / dag gedurende de tweede week. - V9 - De derde week zal de dosering worden behouden, verhoogd naar 20 mg / d of verminderd naar 5 mg / d, volgens het voorschrijven van de onderzoeker en evaluatie over de werkzaamheid en de tolerantie. - V10 - Volgens het voorschrijven van de onderzoeker en de evaluatie over de werkzaamheid, de tolerantie en het gewicht, zal de dosering worden gehandhaafd, verlaagd of verhoogd met 5, 10, 20 of 40 mg / d (alleen als de patiënt gewicht hoger is dan 40kg) voor de komende 4 weken. Tijdens het telefooncontact (T2) kan de dosis naar mening van de onderzoeker opnieuw worden aangepast aan de hand van de effectiviteit / verdraagbaarheid van de behandeling voor de patiënt. Indien nodig, is het mogelijk om een bezoek ter plaatse te plannen binnen de week na het telefonisch contact voor het verkrijgen van nieuwe flessen behandeling met de overeenkomstige dosis. Voor de overige doses dalingen van 40 naar 20mg en van 10 naar 5 mg, is in overleg met de onderzoeker geen bezoek nodig. De flesjes bevatten een geschikt aantal tabletten om de dosering te verlagen - V11 - Volgens het voorschrijven van de onderzoeker en de evaluatie over de werkzaamheid, de tolerantie en het gewicht, zal de dosering worden gehandhaafd, verlaagd of verhoogd met 5, 10, 15, 20, 30 of 40 mg / d (alleen als de patiënt gewicht hoger is dan 40kg) voor de komende 3 maanden. - V12 - Volgens het voorschrijven van onderzoeker en de evaluatie over de werkzaamheid, de tolerantie en het gewicht, zal de dosering worden gehandhaafd, verlaagd of verhoogd met 5, 10, 15, 20, 30 of 40 mg / d (alleen als de patiënt gewicht hoger is dan 40kg) voor de komende 6 maanden. - Voor alle latere bezoeken, zal de behandeling uitgifte gebeuren zoals bij V12.

Omdat pitolisant een nieuwe behandeling is, zijn niet al nadelige effecten
bekend, hoewel de meest voorkomende bijwerkingen waargenomen met pitolisant
vergeleken met placebo in de voorgaande 25 studies waren: slapeloosheid,
hoofdpijn, misselijkheid, maag-aandoeningen, angst, hallucinaties,
geïrriteerdheid, duizeligheid, depressie, braken, duizeligheid.
De meeste van deze gemelde bijwerkingen waren mild tot matig. Al deze effecten
waren van voorbijgaande aard en gingen vanzelf weg of wanneer de behandeling
was gestopt. In alle 25 klinische onderzoeken werden geen ernstige bijwerkingen
in verband met pitolisant waargenomen. Er waren geen ernstige complicaties na
de behandeling gerelateerde bijwerkingen.
Verder brengen alle behandelingen een risico van een allergische reactie met
zich mee.
Bloedafname is meestal goed te verdragen. Bloed wordt afgenomen in een kleine
spuit middels een naald in een ader. Er kan een milde lokale reactie optreden
waar de naald ingebracht wordt. Op verzoek kan een lokaal anestheticum worden
gebruikt voor het inbrengen van de naald. De hoeveelheid van het bloedmonster
(5 ml per monster voor laboratoriumproeven, of een totaal van 10 ml voor het
eerste deel van de studie) heeft geen gevolgen voor de gezondheid van het kind.

Mogelijke voordelen:
Zowel fase II en III onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met narcolepsie met
of zonder kataplexie, allen behandeld met pitolisant of placebo gedurende 8
weken en geanalyseerd, bevestigden de werkzaamheid van pitolisant op overmatige
slaperigheid overdag met effecten statistisch superieur aan die van de placebo.
Daarnaast vertoonde de analyse van slaapdagboeken door de patiënten ingevuld
gedurende 7 dagen vóór elke visite een daling van het risico van kataplexie.