Verbeter de diagnose van psychische stoornis van autoimmune oorsprong

Psychotische syndromen, zoals schizofrenie en bipolaire stoornis, zijn ernstige
aandoeningen omdat ze grote gevolgen hebben voor de gezondheid en het
dagelijkse leven van patiënten en hun families. Ongeveer 1% van de bevolking
heeft een ernstige psychotische stoornis en deze begint vaak tussen 15 en 35
jaar. Behandelingsmethoden zijn beperkt en praktisch gericht op het
minimaliseren van de symptomen zonder dat de oorzaak van de ziekte wordt
aangepakt. Een belangrijke oorzaak van deze situatie is dat we nog steeds
weinig begrijpen hoe psychotische syndromen ontstaan. Daarbij hebben we het
vermoeden dat het in werkelijkheid een manifestatie is van meerdere
verschillende ziekteprocessen. Wij geloven dat we nu één van deze
ziekteprocessen op het spoor zijn en dat dit gunstige gevolgen zou kunnen
hebben voor de behandeling, omdat onlangs is aangetoond dat antistoffen tegen
eiwitten in neuronale hersenmembranen een auto-immuuunziekte veroorzaken.
Patiënten met deze ziekte kunnen ernstige psychiatriche en neurologische
symptomen hebben. Wij en anderen hebben gezien dat daarbij neurologische
symptomen ook afwezig kunnen zijn. Wij veronderstellen derhalve dat een
gedeelte van de patiënten met een psychotische aandoening een auto-immuunziekte
heeft en dat dit goed te behandelen zou moeten zijn net als andere
auto-immuunziekten.

Het doel van het onderzoek is om de seroprevalentie vast te stellen van
auto-antistoffen tegen membraaneiwitten (NMDA-r, AMPA-r, GABAB-r and
VGKC-complex, LGI-1 and Caspr-2) in patiënten met een stabiele psychotische
aandoening en verschillen waar te nemen in het spectrum van neuropsychiatrische
symptomen tussen patiënten met verschillende auto-immuunantistoffen. Tevens
zullen, voorzover mogelijk, patiënten worden geïncludeerd die een periode van
acute psychose doormaken omdat verwacht wordt dat tijdens deze periode
autoantistoffen verhoogd zijn in het bloed. Het is ook mogelijk dat alleen
tijdens acute psychose antistoffen aantoonbaar zijn in het bloed.
Vervolgens zullen wij de pathofysiologische mechanismen onderzoeken hoe deze
auto-antistoffen de neuronale functie kunnen aantasten door het effect van
monoclonale antistoffen op neurotransmitterreceptoren/ionkanalen te onderzoeken
op celcultuursystemen in vitro.
Omdat dysfunctie van de Bloed Hersen Barrière (BBB) mogelijk een rol speelt in
de pathologie zal de functie van de BBB worden onderzocht door de verdeling te
analyseren van verschillende eiwitten tussen bloed en hersenvocht.

Dit is een cross-sectionele, beschrijvende observatie studie waarin de
prevalentie van antistoffen bepaald en gecorreleerd wordt met cognitieve,
psychopathologische en neurologische profielen in psychose. Voornamelijk early
onset patiënten met psychose zullen aan het onderzoek deelnemen. Patiënten
zullen bloed en hersenvocht doneren en diverse psychologische tests ondergaan.
Het onderzoek bestaat uit één of twee patiëntenbezoeken en iedere procedure zal
in het azM worden ontwikkeld in het kader van een monocenter studie. Patiënten
krijgen een individuele code toegewezen die gebruikt zal worden om de klinische
gegevens op te slaan en ook als label voor het testen van serum en
hersenvloeistof. De correlatiestudies (antistoffen versus psychiatrische en
neurologische profielen) zullen geblindeerd door een arts worden uitgevoerd.

We streven naar het vaststellen van verschillen in het spectrum van
neuropsychiatrische symptomen tussen patiënten met en zonder auto-immuun
antistoffen tegen NMDA-r, AMPA-r, GABAB-r, LGI1 and Caspr-2 (zie sectie 8,
Methods).

We zullen B-cellen uit het bloed van geselecteerde patiënten (met
auto-antilichamen, zie hierboven) isoleren en we zullen auto-antilichaam genen
kloneren om relatief grote hoeveelheden monoclonale antilichamen te produceren
(zie sectie 8, Methods). Deze auto-antilichamen zullen gebruikt worden bij in
vitro experimenten, waarin receptoren tot expressie worden gebracht met behulp
van celculturen, om effectorfunctie van deze auto-antilichamen te bestuderen en
te correleren met de klinische karakteristieken.

De integriteit van de bloedhersenbarrière (BBB) van de patiënten zal ook
bestudeerd worden op basis van de niveau*s van valide eiwitten als albumine en
immunoglobulines in het bloed en in het CSF (zie sectie 8.1.2 Secondary study
parameters/endpoints).

Geen ernstige bijwerkingen worden voorzien. De neuropsychologische testen en
vragenlijsten zijn niet-invasief. Verzameling van bloed en een enkele CSF
extractie zijn milde en laag-riscico procedures. De bloedafname heeft een klein
risico van een bloeduitstorting (hematoom). Een ruggenprik voor de afname van
hersenvocht heeft slechts zeer geringe risico*s voor de patiënt. Bij het
gebruik van de huidige atraumatische naalden komt een onderdruk (waardoor soms
ernstige hoofdpijn kan ontstaan) na de afname slechts zeer zelden meer voor.
Ook de mogelijkheid van bloeddrukdaling als gevolg van een ruggenprik is zeer
klein. Na de ruggenprik kan de patiënt, na ongeveer 15 minuten rust, direct
naar huis, eventueel zelfstandig met de auto. De gehele studie kan volbracht
worden in een of twee bezoeken, wat totaal 4-5 uur bedraagt. Geheel is de aard
van de last matig laag. Alle technieken in gebruik zijn geregistreerd voor
gebruik en/of routinematig uitgevoerd in het azM. Uitkomstmaten van deze studie
zijn zeer relevant voor de diagnose en behandeling van patiënten.
Dit onderzoek kan uitsluitend worden uitgevoerd met een groep van patiënten met
een psychotische aandoening waar een auto-immuun antistof de oorzaak zou kunnen
zijn (*groepsgebondenheid*, artikel 6 CCMO*). In bijzondere mate geldt dit voor
de subgroep van wilsonbekwame patiënten gedurende een periode met psychose
omdat het niveau van antistoffen dan aanzienlijk hoger zou kunnen zijn dan
gedurende stabiele periodes waarin antistof-spiegels ondetecteerbaar laag
zouden kunnen zijn. Dergelijke casussen zouden worden gemist indien de groep
van wilsonbekwame patiënten niet zou worden geïncludeerd in het onderzoek. Een
aantal gevallen van auto-immuun encefalitis met antistoffen tegen
NMDA-receptoren en VGKC complex wijzen reeds in die richting.