Onderzoeken en vaststellen of behandeling met LGX818 in combinatie met MEK162 de PFS verlengt ten opzichte van vemurafenib, en/of behandeling met LGX818 de PFS verlengt in vergelijking met vemurafenib bij patienten met BRAF V600 mutant lokaal…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecificeerde neoplasmata, benigne
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
PFS, gemeten vanaf het moment van randomisatie tot de datum van de eerste
gedocumenteerde ziekte progressie of overlijden, ongeacht de oorzaak.
PFS wordt vastgesteld dmv centrale bepaling volgens RECIST 1.1 en
overlevingsdata
De RECIST bepaling door de lokale onderzoeker zal gebruikt worden als
ondersteunende analyse.
Secundaire uitkomstmaten
Overall Survival : vergelijk tussen de behandelarmen
PFS vergelijk tussen de behandelarmen
Overall response rate vergelijk tussen de behandelarmen
TTR vergelijk tussen de behandelarmen
DCR vergelijk tussen de behandelarmen
DOR vergelijk tussen de behandelarmen
PRO uitslagen, vergelijk tussen de behandelarmen
onderzoek naar veiligheid en verdraagbaarheid in MEK162+LGX818 en LGX818
behandelarm
vergelijk van ECOG PS per behandelarm
karakteriseren van farmacokinitiek van LGX818 en MEK162
Achtergrond van het onderzoek
Ondanks recente doorbraken, blijft gevorderd melanoom een aggressieve ziekte
met een slechte prognose. Er blijft behoefte om nieuwe behandelingen te
ontwikkelen om de duur van respons verlengen, resistentie uit te stellen, en
daarmee de behandelopties te vergroten in lokaal gevorderd niet resectabel of
gemetastaseerd melanoom, inclusief die met een BRAF V600 mutatie.
Studies hebben al aangetoond dat BRAF targeted therapy effectief is in BRAF
mutant melanoom, maar data laat ook zien dat de duur van een respons vaak kort
is, en dat er snel resistentie wordt ontwikkeld op de therapie, ongeveer 6
maanden. Het aantal verschillende signaal routes in kanker, tezamen met de
waarschijnlijkheid van behandel resistentie, ondersteunen de gedachte dat
combinatie therapieen noodzakelijk zijn om effectief te kunnen behandelen.
Preklinisch is aangetoond dat de combinatie van een BRAF remmer en een MEK1/2
remmer resistentie helpen te voorkomen van een mono therapie, door op 2
plaatsen de RAF/MEK/ERK/ pathway te remmen.
Sommige toxiciteiten ontstaan met een BRAF remmer, worden geassocieerd met de
activatie van de MAPK pathway in BRAF wild type cellen. In het licht dat MEK
remmer en BRAF remmer op andere plaatsen in de signaalroute aangrijpen, is het
aannemelijk dat de combinatie therapie, de graad en het aantal bijwerkingen
kunnen verminderen. Deze data, tezamen met het resultaten van andere BRAF en
MEK combinaties, ondersteunen de combinatie therapie van LGX818 met MEK162 as
eerste lijn behandeling in deze patienten groep.
Doel van het onderzoek
Onderzoeken en vaststellen of behandeling met LGX818 in combinatie met MEK162
de PFS verlengt ten opzichte van vemurafenib, en/of behandeling met LGX818 de
PFS verlengt in vergelijking met vemurafenib bij patienten met BRAF V600
mutant lokaal gevorderde, niet resectabe gemetastaseerd melanoom.
Onderzoeksopzet
Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, open label ,multicentrum, fase 3
studie met parallele groepen waarin de effectiviteit en veiligheid van LGX818
met en zonder MEK162 wordt vergeleken met vemurafenib monotherapy.
Het onderzoek bestaat uit 2 delen.
Deel 1
Er zijn 3 behandelarmen: LGX818 plus MEK162 (comb0 450), LGX818 (mono arm),
vermurafenib.
Deel 2:
Er zijn 2 behandelarmen: LGX818 plus MEK162 (combo 300), LGX818 (mono arm)
Onderzoeksproduct en/of interventie
Er zijn in het totaal 4 behandelarmen, afhankelijk van de randomisatie verschilt de interventie: A) COMBO 450 MEK162 tabletten van 15mg, Oraal toegediend, dagelijks, continue Startdosis: 45mg / tweemaal daags (totaal 90 mg/dag) LGX818 capsules van 100 en 50mg , oraal toegediend, dagelijks, continue startdosering 450 mg/ eenmaal daags (totaal 450 mg per dag) B) MONO LGX818 capsules van 100 en 50 mg , oraal toegediend, dagelijks, continue startdosering 300 mg/ eenmaal daags (totaal 300 mg per dag) C) VEMURAFENIB Vemurafenib tabeltten van 960 mg, oraal toegediend, dagelijks, continue startdosering 920 mg/ tweemaal daags (totaal 1920 mg per dag) D) COMBO 300 MEK162 tabletten van 15mg, Oraal toegediend, dagelijks, continue Startdosis: 45mg / tweemaal daags (totaal 90 mg/dag) LGX818 capsules van 100, oraal toegediend, dagelijks, continue startdosering 300 mg/ eenmaal daags (totaal 300 mg per dag)
Inschatting van belasting en risico
Meest voorkomende bijwerkingen van LGX818 tot nu toe waargenomen bij
kankerpatiënten (meer dan 1 op de 10 mensen):
• Verminderde eetlust
• Diarree
• Slaapproblemen
• Droge huid
• Zich moe voelen
• Koorts
• Haaruitval
• Hoofdpijn
• Jeuk
• Spierpijn of gewrichtspijn
• Misselijkheid
• Pijn, waaronder pijn in armen, benen en rug
Meest voorkomende bijwerkingen van de combinatie LGX818-MEK162 tot nu toe
waargenomen bij kankerpatiënten, naast de meest voorkomende bijwerkingen die
tot nu toe waargenomen zijn bij MEK162 en LGX818 los van elkaar:
Verandering in het lichtgevoelige deel aan de achterkant van het oog waardoor
uw gezichtsvermogen aangetast kan worden, verhoging van labtestresultaten van
creatine-fosfokinase (een enzym in het bloed) die kan wijzen op ontsteking of
beschadiging van de spieren.
Meest voorkomende Bijwerkingen van MEK162 tot nu toe waargenomen bij
kankerpatiënten (meer dan 1 op de 10 mensen):
• Verandering van het lichtgevoelige gedeelte van de achterkant van het oog die
uw gezichtsvermogen kan aantasten met bijvoorbeeld troebel of niet goed zien
• Vermoeidheid
• Huiduitslag, acne of huidirritatie zoals roodheid, bultjes, droogheid of jeuk
• Zwelling in de buik, armen, benen, handen, voeten of het gezicht
• Spierspasmen, spierpijn of -ontsteking
Overige risico's:
- pijn, bloedingen, lokale bloeduitstortingen of thrombose asl gevolg van
bloedafnames.
- blootstelling aan straling (CT-scan, röntgenstraling, MUGA-scan of TTE). De
blootstelling aan straling zal niet hoger zijn dan de maximale waarden die in
NL zijn vastgesteld.
- allergische reactie op het gebruikte contrastmiddel bij een CT-scan
- veranderingen in de elektrische activiteit (QT verlenging) van het hart
Toxiciteiten bij het gebruik van Vemurafenib.
Publiek
Walnut Street 3200
Boulder, CO 80301
US
Wetenschappelijk
Walnut Street 3200
Boulder, CO 80301
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Man of vrouw vanaf 18 jaar
2. Histologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde, irresectabele of
gemetastaseerde cutaan melanoom, of melanoom van onbekende origine, AJCC
stadium IIIB, IIIC of IV
3. Aanwezigheid van BRAF V600E en/of V600K mutatie in tumor weefsel voor
deelname aan de studie, vastgesteld door Centraal lab van sponsor
4. onbehandelde patienten, of patienten die progressief tijdens of na een
eerstelijns immunotherapie behandeling voor irresectabel lokaal gevorderd of
gemetastaseerd melanoom
5. Documentatie van minimaal 1 meetbare leasie middels radiologisch of
fotografisch bepaling
6. ECOG score van 0 of 1
7. Adequate beenmergfunctie, orgaanfunctie en laboratoriumwaarden:
7.1. Absolute neutrophile (ANC) >= 1.5 x 109/L,
7.2. Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dL zonder transfusies,
7.3. Thrombocieten (PLT) >= 100 x 109/L zonder transfusies,
7.4. AST en/of ALT <= 2.5 × ULN; patienten met lever metastasen <= 5 ×ULN,
7.5. Totaal bilirubin <= 2 × ULN,
7.6. Creatinine <= 1.5 mg/dL, of berekend creatinine klaring (Cockcroft-Gault) >=
50mL/min;
8. Adequate hartfunctie
8.1. LVEF >= 50% mddels MUGA scan or ECHO vastgesteld
8.2. QTc interval <= 480 ms;
9. Negatieve serum β HCG test
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Onbehandelde leasies in het centrale zenuwstelsel, tenzij de patient
behandeld is met radiotherapie of operatie en tenminste meer dan 4 weken geen
progressie vertoont. Patienten moeten ten minste meer dan 3 weken geen
corticosteroide behandeling krijgen
2. Uveale en mucosale melanoom
3. Geschiedenis van leptomenigeale metastasen
4. Geschiedenis of huidige retinale vein occlusie or risico factoren voor RVO,
6. Geschiedenis van allogene beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie
7. Eerdere of gelijktijdige maligniteiten met uitzondering van
a. Adequaat behandelde BCC of SCC van de huid
b. In situ carcinoom van de cervix, curatief behandeld en zonder bewijs van
terugval tenminste 3 jaar voorafgaand aan de studiedeelname
c. Andere solide tumoren, curatief behandeld en zonder bewijs van terugval
tenminste 3 jaar voorafgaand aan de studiedeelname
8. Eerdere systemische chemotherapie, extensieve radiotherapie of
onderzoeksmiddel voor lokaal gevorderde irresectabel of gemetastaseerd
melanoom, uitgezonderd immunotherapie, of meer dan 1 lijn immunotherapie
9. Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante
cardiovasculaire ziekte
10. Ongecontroleerde hypertensie ondanks medische behandeling
11. Bekende positieve serologie voor HIV, hepatitis B of C
12. Bekendheid met neuromusculaire aandoeningen die geassocieerd zijn met een
verhoogd CK
13. gestoorde gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte
14. zwangere of borstvoedende vrouwen
15. vruchtbare vrouwen tenzij ze uiterst effectieve anti-conceptie gebruiken
gedurende en tot 8 weken na de studie.
16. Seksueel actieve mannen tenzij ze een condoom gebruiken tijdens en tot 8
weken na de studie
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-001176-38-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01909453 |
| CCMO | NL45052.056.13 |