Gerandomiseerde, dubbelblinde Fase II onderzoek ter evaluatie van onderhoudsbehandeling met cabozantinib bij uterien sarcoom met hoge maligniteitsgraad (HGUtS) na stabilisatie of respons op doxorubicine +/- ifosfamide na chirurgie of in metastatische eerstelijnsbehandeling

1) Bij registratie
- Patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met doxorubicine +/-
ifosfamide en binnen een van de volgende patiëntenpopulaties vallen:
* HGUS, HGESS, HGLMS en HG adenosarcoma:
* FIGO stadium II en stadium III: als adjuvante chemotherapie wordt voorgesteld
* FIGO stadium IV: als eerstelijns chemotherapie wordt voorgesteld, - patienten
kunnen geregistreerd worden maximaal 4 weken voor het begin van eerste lijns
chemotherapie, en niet later dan 4 weken na de laatste kuur eerstelijns
chemotherapie., - 1 paraffine blokje van het tumorweefsel (indien niet
beschikbaar, ten minste 1 H/E (haematoxyline/eosine) en 15 ongekleurde
preparaten) wordt verstuurd na inclusie. Centrale herbeoordeling van het
weefsel is verplicht om de histologie en graad te bevestigen. , - Leeftijd >= 18
jaar, - Voor de registratie van de patiënt moet schriftelijke geïnformeerde
toestemming voor de centrale verzameling van PA-materiaal en andere
studiespecifieke procedures van de patiënt worden verkregen, volgens de
IHC/GCP- en de nationale/lokale reglementeringen, om de verzameling, bewaring
en analyse van de weefsels en screeningprocedures mogelijk te maken., 2) Bij de
randomisatie
- Patienten kunnen binnen 12 weken na de laatste toediening van eerstelijns
behandeling worden gerandomiseerd, voor start protocollaire behandeling., -
Centraal pathologisch bevestigd uterien sarcoom met hoge maligniteitsgraad
(HGUtS), - Niet-progressieve patiënten (CR, PR, SD) aan het einde van de
eerstelijns standaardchemotherapie (4 tot 6 cycli van doxorubicine, alleen
toegediend of in combinatie met ifosfamide)., - De patiënten zijn in staat om
orale tabletten in te slikken en binnen te houden, - WHO/ECOG prestatiestatus
0-2 , - Herstel naar baseline of <= graad 1 CTCAE v.4.0 van toxiciteiten in
verband met eerdere behandelingen, tenzij de bijwerking(en) klinisch niet
significant is/zijn en/of stabiel met ondersteunende behandeling., - De
proefpersoon heeft de volgende orgaan- en beenmergfuncties en
laboratoriumwaarden voor randomizatie:
* Absolute neutrofielen (ANC) >= 1500/mm3 zonder koloniestimulerende
factorondersteuning gedurende 7 dagen
* Thrombocyten >= 100.000/mm3
* Hemoglobine > 5.6 mmol/L
* Bilirubine <= 1,5 x de bovengrens van de normale waarde (ULN). Voor
proefpersonen met het syndroom van Gilbert, bilirubine <= 50 mmol/L
* Serumalbumine >= 2,8 g/dl
* Serumcreatinine <= 1,5 * ULN of creatinine klaring (CrCl) >= 50 mL/min. Voor
een raming van de creatinine klaring moet de formule van Cockcroft en Gault
worden gebruikt:
CrCl (mL/min.) = (140 - leeftijd) × wt (kg) / (serumcreatinine × 72) × 0,85
* Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) <= 3,0 *
ULN of < 5.0 * ULN indien levermetastasen
* Lipase < 2,0 x bovengrens van normaal en geen radiologisch of klinisch bewijs
van pancreatitis
* Urinedipstick: Als urinedipstick >= 2+, bepaal de urineproteïne/
creatinineverhouding (Urine Protein to Creatinine Ratio, UPCR) door een
kwantitatieve analyse; als UPCR * 1, moet een 24-uurs urineproteïne worden
beoordeeld. Patiënten met proteïne > 150 mg gedurende 24 uur zijn niet
geschikt.
* Fosfor, calcium, magnesium en kalium in het serum >= LLN
* Prothrombinetijd (PT) of internationaal genormaliseerde ratio (INR) * 1,2
maal bovengrens van normaal (ULN), - Klinisch normale hartfunctie op basis van
de institutionele ondergrens van normaal (LVEF beoordeeld door MUGA of ECHO),
normaal 12-afleidingen ECG (geen verlenging van gecorrigeerde QT interval (QTc)
> 500480 msec. overeenkomstig Fridericia*s formule) en geen voorgeschiedenis
met een of meer van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6
maanden:, * PTCA of stenting
* Klinisch significante hartaritmieënritmestoornissen
* Myocardinfarct
* Instabiele angina
* Coronaire bypass graft (CABG)
* Symptomatische perifere vasculaire aandoeningen
* Klasse III of IV congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York
Heart Association (NYHA)
* Geen voorgeschiedenis van congenitaal verlengd QT-syndroom

- Kleine chirurgie (waaronder ongecompliceerde tandextracties) binnen 28 dagen
vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling met volledige genezing van de
wond ten minste 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is
toegestaan. , - Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve
serum- of urinezwangerschapstest hebben binnen 72 uur voor de eerste dosis van
het studiegeneesmiddel. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd
als premenopauzale vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen die in de
afgelopen 12 maanden tekenen hadden van menstruatie, met uitzondering van
degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan). Vrouwen met amenorroe
gedurende 12 maanden of meer worden echter nog steeds geacht zwanger te kunnen
worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van voorafgaande chemotherapie,
anti-oestrogenen, laag lichaamsgewicht, ovariële suppressie of andere redenen.,
- Patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten passende contraceptie gebruiken om
zwangerschap te voorkomen, zoals door de onderzoeker bepaald, gedurende de
behandelingsperiode van de studie en ten minste 4 maanden na de laatste
studiebehandeling., - Vrouwelijke Proefpersonen die borstvoeding geven, moeten
de borstvoeding stopzetten voor de eerste dosis van de studiebehandeling en tot
8 weken na de laatste studiebehandeling., - Afwezigheid van psychologische,
familiale, sociologische of geografische omstandigheden die de naleving van het
studieprotocol en het follow-upschema zouden kunnen belemmeren; deze
omstandigheden moeten voor de registratie in de studie met de patiënt worden
besproken.

- De volgende tumortypes komen NIET in aanmerking: laaggradig ESS,
leiomyosarcoom (laaggradig of intermediair), carcinosarcoom, laaggradig
adenosarcoom, rhabdomyosarcoom (alveolair of embryonaal) en PNET in de
wekedelen van cervix of uterus., - Geen contra-indicaties voor cabozantinib
(geen bekende overgevoeligheidsreactie of idiosyncrasie op geneesmiddelen die
chemisch verwant zijn aan cabozantinib), - Geen gepland gebruik van
chemotherapie, radiotherapie, radionuclide behandeling, TKI of hormonale
therapie of enig ander onderzoeksmiddel tijdens de behandelperiode., - Geen
voorafgaande behandeling met cabozantinib, - Geen gelijktijdige ernstige,
klinisch relevante hypothyreoïdieGeen concurrente niet-gecompenseerde
hypothyreoïdie of thyroïde disfunctie binnen 7 dagen voor de eerste dosis van
de studiebehandeling, - Geen slecht gecontroleerde hypertensie bij de patiënt,
gedefinieerd als een aanhoudende systolische bloeddruk (BD) van >150 mmHg of
diastolische BD van >100 mmHg ondanks optimale antihypertensieve behandeling
binnen 7 dagen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;, - Geen
gelijktijdige anticoagulatie met therapeutische doses van orale anticoagulantia
(zoals warfarine, directe remmers van thrombine en factor Xa) of
bloedplaatjesremmers (zoals clopidogrel);, - Geen patiënten die in het verleden
een cerebrorvasculair accident hadden, patiënten die in de laatste 6 maanden
een transiënte ischemische aanval (TIA)hadden, patiënten die in de voorbije 6
maanden diepe adertrombose veneuze trombose (DVT) of longembolisme hadden, -
Geen maagdarmziekten met name ziekten die een hoog risico van perforatie of
fistelvorming met zich mee brengen, zoals:, * intra-abdominale tumor/metastasen
die het maagdarmslijmvlies aantasten
* Actief ulcus
* inflammatoire darmziekte (waaronder colitis ulcerosa en ziekte van Crohn),
diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis,
acute pancreatitis of acute verstopping van het alvleesklierkanaal of de
galwegen, of obstructie van de maaguitgang.
* Malabsorptiesyndroom
* Aanhoudende viscerale complicaties van de voorafgaande therapie
* Voorafgaande gastro-intestinale chirurgie (in het bijzonder wanneer
geassocieerd met vertraagde of onvolledige genezing)
* Een van de volgende stoornissen binnen 6 dagen voor de eerste dosis van de
studiebehandeling:
* abdominale of vaginale fistel
* gastrointestinale perforatie
* darmobstructie of duodenumstenose
* intra-abdominaal abces. Opmerking: De complete resolutie van het
intra-abdominale abces moet bevestigd worden voor de behandeling met
Cabozantinib wordt ingesteld, zelfs als het abces 6 maanden voor de eerste
dosis van de studiebehandeling is ontstaan., - Geen patiënten met radiografisch
bewijs van caviterende longlaesie(s)., - Geen patiënten met een tumor die in
contact komt met grote bloedvaten ze omsluit of inkapselt., - Geen patiënten
met bewijs van een tumor die het maagdarmkanaal aantast (slokdarm, maag, dunne
of dikke darm, endeldarm of anus ), of enig bewijs van endotracheale of
endobronchiale tumor binnen 28 dagen voor de eerste dosis van de
studiebehandeling., - Geen aanwijzingen van actieve bloeding of hemorrhagische
diathese. , - Geen hemoptoe van >= 2, 5 ml rood bloed of andere tekenen van
longbloeding binnen 3 maanden voor de eerste dosis van de studiebehandeling.

- Geen klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voor
de eerste dosis van de studiebehandeling, - Geen zware operaties of trauma*s
binnen 12 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en/of
aanwezigheid van een niet genezende wond, breuk of zweer. Een wond van een
zware operatie moet één maand voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
volledig zijn genezen., - Patiënten met klinisch significante actuele
complicaties door eerdere chirurgie zijn niet geschikt., - Geen slechte
mondhygiëne of invasieve tandheelkunde of orofaciale procedures binnen 28 dagen
vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling., - Voorafgaande
radiotherapie:
* Geen radiotherapie voor botmetastases binnen 2 weken, of andere externe
radiotherapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
De patiënt moet volledig zijn genezen en er zijn geen bestaande letsels van de
vorige radiotherapie vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
* Geen systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste
dosis van de onderzoeksbehandeling., - Patiënten met klinisch significante
lopende complicaties door eerdere radiotherapie zijn niet geschikt., - Geen
gelijktijdige of geplande behandeling met sterke cytochroom P450 3A4/5 remmers
of induceerders (voor patiënten die dergelijke behandelingen al volgen, is een
wachtperiode van een week vereist) , - Geen andere maligniteiten binnen de 5
jaar voorafgaand aan de randomisatie, met uitzondering van die met een
verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden, behandeld met verwacht
curatief resultaat (bijvoorbeeld adequaat behandeld carcinoom in situ van de
baarmoederhals, basale en plaveiselcel huidkanker, ductaal carcinoom in situ
operatief behandeld met curatieve opzet, en niet-spier-invasieve urotheelcel
carcinoom).