Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase-3-onderzoek van JNJ-56021927 bij patiënten met lokale of lokaal uitgebreide hoog-risico prostaatkanker die worden behandeld met primaire radiotherapie

JNJ-56021927 (ook aangeduid met ARN 509) is een oraal beschikbare,
niet-steroïdale, selectieve antagonist van de androgeenreceptor (AR).
JNJ-56021927 blokkeert rechtstreeks de binding van androgeen aan het
ligandbindend domein van de AR, waardoor nucleaire translocatie en binding aan
DNA wordt belemmerd. De affiniteit van JNJ-56021927 voor de AR is 5 keer groter
dan die van bicalutamide, een anti-androgeen van de eerste generatie.
JNJ-56021927 wordt op dit moment verder ontwikkeld voor de behandeling van
zowel hormoongevoelige als castratieresistente prostaatkanker (CRPC).

Patiënten met lokale of lokaal uitgebreide prostaatkanker met een hoog of zeer
hoog risico betreft patiënten met een gleasonscore >= 8, klinisch stadium >= cT2c
(ziekte in beide kwabben of uitbreiding buiten de kwabben), hoge
PSA-beginwaarde (>= 20 ng/ml) of uitbreiding naar regionale lymfklieren. Bij
deze patiënten is er een grotere kans dat zich gemetastaseerde ziekte
ontwikkelt dan bij patiënten met laag of intermediair risico.

Patiënten met lokale of lokaal uitgebreide hoog-risico prostaatkanker die
worden behandeld met primaire radiotherapie (RT) voor de behandeling van
prostaatkanker, zijn doorgaans ouder en hebben meer bijkomende ziekten dan
patiënten bij wie een radicale prostatectomie wordt uitgevoerd. Hoewel er bij
deze patiënten sprake is van een significante prostaatkankerspecifieke kans om
te overlijden, kan er bij hen ook sprake zijn van een hoge kans om binnen 10
jaar vanaf de diagnose te overlijden door een andere oorzaak. Een methode zoals
de charlson-comorbiditeitsindex (CCI), die is gebaseerd op leeftijd en andere
bijkomende ziekten, kunnen worden gebruikt om patiënten te selecteren die een
kleine kans hebben om binnen 10 jaar door andere oorzaken te overlijden. Met de
combinatie van de in het protocol gedefinieerde selectiecriteria voor ziekte
met een hoog risico en een levensverwachting van > 10 jaar (op basis van de
CCI) kunnen de patiënten worden geselecteerd met de grootste kans op baat bij
primaire RT en langdurige androgeendeprivatietherapie (ADT).

In meerdere onderzoeken is aangetoond dat de toevoeging van langdurige ADT (een
agonist van het gonadotrofinestimulerend hormoon [GnRH] +/- een anti-androgeen)
aan RT de ziekteprogressie (d.w.z. locoregionaal recidief of
afstandsmetastasen) vertraagt en de overleving verlengt. Daarom bevelen de
National Comprehensive Cancer Network (NCCN, categorie 1) en de European
Association of Urology (EAU, bewijsniveau 1b) RT aan in combinatie met 2 of 3
jaar ADT. Ondanks het gebruik van ADT in combinatie met RT komen progressie met
uitzaaiing en aan prostaatkanker gerelateerd overlijden nog steeds vaak voor
bij patiënten met hoog-risico prostaatkanker. Daarom vormt lokale en lokaal
uitgebreide hoog-risico prostaatkanker een ernstig klinisch probleem, waarvoor
op dit moment nog behoefte is aan betere behandelingsopties.

Prostaatkankercellen zijn voor DNA-herstel na stralingsschade afhankelijk van
AR-signalering en de toevoeging van een GnRH-agonist plus een anti-androgeen
van de eerste generatie, bicalutamide, aan RT, geeft verbeterde resultaten. Om
die reden wordt er verondersteld dat een betere blokkering met de
AR-antagonist, JNJ-56021927, plus een GnRH agonist, de tijd tot
afstandsmetastasen en aan prostaatkanker gerelateerd overlijden verlengt bij
patiënten met lokale of lokaal uitgebreide hoog-risico prostaatkanker die met
RT worden behandeld.

Primair doel
Bepalen of JNJ-56021927 plus een agonist van het gonadotrofinestimulerend
hormoon (GnRH) bij patiënten met lokale of lokaal uitgebreide hoog-risico
prostaatkanker die worden behandeld met primaire radiotherapie (RT), leidt tot
een verbetering van de metastasevrije overleving (MFS, metastasis-free
survival), volgens beoordeling op basis van geblindeerde, onafhankelijke,
centrale beoordeling (BICR, blinded independent central review)

Secundaire doelen
-Vaststellen van het veiligheidsprofiel van JNJ-56021927 plus een GnRH-agonist
bij patiënten met lokale of lokaal uitgebreide hoog-risico prostaatkanker die
worden behandeld met primaire RT
-Vaststellen of JNJ-56021927 plus een GnRH-agonist bij patiënten met lokale of
lokaal uitgebreide hoog-risico prostaatkanker die worden behandeld met primaire
RT, leidt tot een verbetering van:
o event-vrije overleving
o de tijd tot PSA progressie
o de totale overleving (OS, overall survival)
o de tijd tot metastasen of afstand
o de tijd tot de volgende lockale of systematische behandeling
o MSF door conventionele of PET beeldvorming.

Overige doelen
- aststellen of JNJ-56021927 plus een GnRH-agonist bij patiënten met lokale of
lokaal uitgebreide hoog-risico prostaatkanker die worden behandeld met primaire
RT, leidt tot een verbetering van:
o voorvallen met betrekking tot het skelet (SRE's, skeletal-related events)
o aan ziekteprogressie gerelateerde pijn
o biochemisch falen (BCF, biochemical failure)
o Progressie/ herval op of na de volgende behandelingslijn
o de tijd tot lokaal-regionaal herval
o de tijd tot castratie-resitente prostaat kanker (CRPC)
- Vaststellen van het effect op de normalisatie van testosteron vanwege
JNJ-56021927 plus een GnRH-agonist bij patiënten met lokale of lokaal
uitgebreide hoog-risico prostaatkanker die worden behandeld met primaire RT
- Vaststellen van het effect op voor de patiënt relevante resultaten, waaronder
symptomen, functioneren en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, vanwege
JNJ-56021927 plus een GnRH-agonist bij patiënten met lokale of lokaal
uitgebreide hoog-risico prostaatkanker die worden behandeld met primaire RT
- Vaststellen van de populatiefarmacokinetiek (PK) van JNJ-56021927
- Aantonen van het financiële voordeel vanwege JNJ-56021927 plus een
GnRH-agonist in vergelijking met een GnRH-agonist alleen bij patiënten met
lokale of lokaal uitgebreide hoog-risico prostaatkanker die worden behandeld
met primaire RT
- Vaststellen van het effect op de PSA-waarde vanwege JNJ-56021927 plus een
GnRH-agonist in vergelijking met een GnRH-agonist alleen bij patiënten met
lokale of lokaal uitgebreide hoog-risico prostaatkanker die worden behandeld
met primaire RT
- Vaststellen van mogelijke biomarkers met een voorspellende waarde voor de
respons op en resistentie tegen behandeling met JNJ-56021927
- Vaststellen van de proportie patiënten met geen PSA progressie op 12,24, 36
en 48 maanden
- Vaststellen van de proportie patiënten met geen bewijs van ziekte op 4 jaar
- Vaststellen van de proportie patiënten met de onwikkeling van androgen
receptor weerstand (AR) op basis van klinisch, pathologisch en moleculaire
markers.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch
onderzoek van JNJ-56021927 plus een GnRH-agonist in vergelijking met een
GnRH-agonist alleen bij patiënten met lokale of lokaal uitgebreide hoog-risico
prostaatkanker die worden behandeld met primaire RT. Alle patiënten krijgen een
werkzame behandeling met een GnRH-agonist en primaire RT als standaard medische
zorg. Ongeveer 1.500 patiënten worden willekeurig in een verhouding van 1:1
toegewezen aan behandeling met JNJ-56021927 of een controle. De randomisatie
wordt gestratificeerd op basis van gleasonscore (7 of >= 8), N0 of N1,
brachytherapieboost (ja of nee) en regio (NA, EU of overige landen).

Het onderzoek heeft een screeningsfase, behandelingsfase, postbehandelingsfase
en een langdurige follow-upfase.

In de screeningsfase, een periode van maximaal 35 dagen direct voorafgaand aan
randomisatie, kan worden bepaald of een patiënt in aanmerking komt voor
deelname, kunnen demografische gegevens worden verzameld en een PSA- en
testosterontest worden gedaan.

De behandelingsfase heeft 30 behandelingscycli (elke cyclus duurt 28 dagen).

Alle patiënten zullen gedurende de hele behandelingsfase worden behandeld met
een GnRH-agonist:
- Als neoadjuvante therapie bij primaire RT (2 cycli van 28 dagen [Cyclus 1,
Dag 1; C1D1 tot C2D28])
o de onderzoeksgroep krijgt dagelijks JNJ-56021927 plus een placebo voor
bicalutamide
o de controlegroep krijgt dagelijks bicalutamide plus een placebo voor JNJ
56021927
- Gelijktijdig met primaire RT (2 cycli van 28 dagen [C3D1 tot C4D28])
o de onderzoeksgroep krijgt dagelijks JNJ-56021927 plus een placebo voor
bicalutamide
o de controlegroep krijgt dagelijks bicalutamide plus een placebo voor JNJ
56021927
- Als adjuvante therapie bij primaire RT (26 cycli van 28 dagen [C5D1 tot
C30D28])
o de onderzoeksgroep krijgt dagelijks JNJ-56021927
o de controlegroep krijgt dagelijks een placebo voor JNJ-56021927

De postbehandelingsfase start nadat een patiënt de behandelingsfase heeft
doorlopen en het bezoek voor het einde van de behandelingsfase heeft opgevolgd.
De postbehandelingsfase loopt door totdat een van de volgende situaties zich
voordoet: afstandsmetastasen op basis van BICR-documentatie, overlijden,
uitgevallen, intrekking toestemming of beëindiging van het onderzoek door de
opdrachtgever.

De langdurige follow-upfase start nadat een patiënt de postbehandelingsfase
heeft doorlopen en het bezoek voor het einde van de postbehandelingsfase heeft
opgevolgd. De langdurige follow-upfase loopt door totdat een van de volgende
situaties zich voordoet: overlijden, uitgevallen, intrekking toestemming of
beëindiging van het onderzoek door de opdrachtgever.

Er wordt voor dit onderzoek een onafhankelijke veiligheidscommissie (Independent Data Monitoring Committee; IDMC) ingesteld. De IDMC controleert tijdens het onderzoek de gegevens over veiligheid en werkzaamheid en geeft aanbevelingen over de verdere uitvoering van het onderzoek.

Beoordeling van de veiligheid betreft gegevens over bijwerkingen (AE's)
(incidentie, intensiteit en type), vastgestelde waarden met betrekking tot
vitale functies, testresultaten van het klinisch laboratorium en bevindingen
uit beperkte lichamelijke onderzoeken.