Onderzoeksprogramma Postpartum Psychiatrie Erasmus MC Rotterdam

De postpartum periode gaat gepaard met een sterk verhoogd risico op het
ontstaan van ernstige psychiatrische ziektes. De drie belangrijkste
aandoeningen die geassocieerd zijn met de bevalling zijn de kraamtranen, een
postnatale depressie en een postpartum psychose. Kraamtranen zijn milde
stemmingswisselingen die veel voorkomen tijdens de vroege postpartum periode.
In tegenstelling tot de kraamtranen, zijn een postpartum depressie en een
postpartum psychose, ernstige klinische aandoeningen, die hier postpartum
stemmingsstoornissen genoemd worden.

Postpartum depressie is een klinisch syndroom met matige tot ernstige
depressieve symptomen, dat langer duurt dan de kraamtranen en een grote impact
heeft op het gezin. De prevalentie van postpartum depressie is ongeveer 10% en
het treedt, volgens de definitie in de DSM-IV, binnen 4 weken na de geboorte
op. De meeste onderzoekers suggereren echter dat een postnatale depressie kan
ontstaan binnen het eerste jaar postpartum. De symptomen van een postpartum
depressie zijn over het algemeen niet te onderscheiden van ernstige depressie
die op een ander moment in het leven optreedt, en omvatten onder andere een
depressieve stemming, anhedonie, laag energiepeil en schuldgevoelens. Er zijn
echter subtiele verschillen, zoals: (a) moeite met slapen als de baby slaapt,
(b) het gebrek aan plezier in de moederlijke rol, (c) schuldgevoelens met
betrekking tot het ouderschap.

Postpartum psychose is de meest ernstige vorm van een postpartum psychiatrische
ziekte, met een prevalentie in de algemene populatie van 0,1%. Postpartum
psychose komt het meest voor bij primiparae zonder psychiatrische
voorgeschiedenis en over het algemeen manifesteert het ziektebeeld zich acuut
binnen 4 weken na de bevalling. Het relatieve risico op het begin van een
affectieve psychose zoals manie of psychotische depressie is 23 keer hoger
binnen 4 weken na de bevalling, in vergelijking met andere periodes in het
leven van een vrouw. De symptomatologie is affectief en ernstig, met inbegrip
van acute manie, depressie of een gemengde toestand. Psychotische symptomen
komen vrijwel uitsluitend voor tijdens affectieve instabiliteit. De eerste
klinische evaluatie van postpartum psychose vereist een grondig lichamelijk en
neurologisch onderzoek.

Vanuit onderzoeksoptiek, zijn postpartum stemmingsstoornissen één van de
weinige psychiatrische aandoeningen waarvan de etiologie onbekend is. Een
bevalling is de verantwoordelijke trigger voor postpartum stemmingsstoornissen,
maar er zijn veel belangrijke vragen met betrekking tot pathofysiologie en
prognose die onbeantwoord blijven.

Rationale primaire uitkomstmaat
Dit zal de eerste neuroimaging studie zijn die wordt uitgevoerd bij vrouwen met
een ernstige postpartum psychiatrische aandoening. Het primaire doel is om de
onderliggende neurale mechanismen van postpartum stemmingsstoornissen te
onderzoeken, met een bijzondere aandacht voor de witte stof integriteit. Ons
vorige onderzoek leverde nieuw bewijs voor een centrale rol van het
immuunsysteem in de pathogenese van postpartum aandoeningen De kraamtijd staat
bekend als een risicovolle periode voor demyeliniserende auto-immuunziekten van
het centrale zenuwstelsel, zoals multiple sclerose, neuromyelitis optica en het
radiologisch geïsoleerd syndroom- de voorloper van multiple sclerose. Tijdens
de postpartum periode is er een sterk verhoogd risico op zowel het ontstaan als
terugval van deze demyeliniserende ziekten, net zoals bij postpartum
stemmingsstoornissen. Interessant is dat psychotische symptomen niet zelden
worden waargenomen bij patiënten met multiple sclerose. Daarnaast, zijn
klinische kenmerken van demyelinisatie waargenomen bij een aanzienlijk aantal
patiënten met anti-NMDA receptor encefalitis, waarbij psychose vaak is
waargenomen, waaronder postpartum psychose. Het is aangetoond dat witte stof
afwijkingen de centrale pathofysiologische oorzaak van multiple sclerose zijn,
zelfs in gebieden die normaal lijken te zijn op standaard Magnetic Resonance
Imaging (MRI). Een meer subtiele vorm van witte stof pathologie is aangetoond
bij bipolaire patiënten door middel van beeldvorming en postmortale
immunohistochemie. Het is ook aangetoond bij patiënten met een unipolaire
depressie. Zowel grijze als witte stof afwijkingen zijn tijdens de vroege
stadia van bipolaire stoornis aanwezig. Deze afwijkingen zijn bij een bipolaire
stoornis van potentiële pathofysiologische betekenis gezien het feit dat ze
geassocieerd zijn met een slechte klinische en functionele uitkomst met
cognitieve achteruitgang, suicide pogingen en behandelingsresistentie.

De ontwikkeling van moderne neuroimaging technieken, zoals diffusion tensor
imaging, heeft ervoor gezorgd dat witte stof afwijkingen en de daaruit
voortvloeiende abnormale functionele connectiviteit getailleerder onderzocht
kunnen worden. Om de onderliggende neurobiologie van het onstaan van postpartum
stemmingsstoornissen te onderzoeken, maken we gebruik van een longitudinaal
prospectief design, met gebruik van neuroimaging in de acute fase en na
volledige remissie. We zullen specifiek kijken naar het witte stof volume
(structurele imaging), naar de microstructuur van de witte stof in het gehele
brein en specifieke regio's (dti MRI) en functionele connectiviteit (fMRI)
onderzoeken. Daarnaast zullen we de lithiumconcentratie in de hersenen
onderzoeken met magnetische resonantie spectroscopie (MRS).Onze algemene
hypothese is dat de witte stof integriteit is aangetast bij vrouwen met
postpartum stemmingsstoornis, en we mogelijk onderscheid kunnen maken tussen
vrouwen met een levenslange stemmingsstoornis ten opzichte van mensen met een
kwetsbaarheid beperkt tot de postpartum periode.

Rationale secundaire uitkomstmaten
In de huidige klinische praktijk krijgen de meeste vrouwen met een ernstige
primaire episode postpartum een diagnose van een levenslange stemmingsstoornis,
meestal een bipolaire stoornis. Met een adequate behandeling bereiken bijna
alle vrouwen met een postpartum stemmingsstoornis een volledige remissie. Ma
deze volledige remissie, krijgen veel vrouwen de aanbeveling om langdurig
farmacologische onderhoudstherapie te gebruiken. De achterliggende gedachte
voor deze aanbeveling is het voorkomen van latere psychotische en affectieve
episoden. Echter, hebben retrospectieve studies aangetoond dat een aanzienlijk
deel van de vrouwen met een postpartum stemmingsstoornis geen verhoogd risico
heeft op een nieuwe episode buiten de postpartum periode. Deze vrouwen
ontwikkelen geen permanente bipolaire stoornis, waarbij het gevolg is dat deze
vrouwen onnodig zouden worden blootgesteld aan de potentieel ernstige
bijwerkingen van geneesmiddelen. Ze hebben kwetsbaarheid voor een
stemmingsstoornis die beperkt is tot de postpartum periode.
Hieruit volgt dat vrouwen met een postpartum stemmingsstoornis een verschillend
ziektebeloop kunnen hebben:
- Levenslange stemmingsstoornis met episodes buiten de postpartum periode
- Stemmingsstoornis die alleen maar optreedt in de postpartum periode

Het onderscheid is klinisch zeer relevant gezien het feit dat de huidige
praktijk waarin alle vrouwen met een postpartum stemmingsstoornis
gediagnosticeerd worden met een klassieke bipolaire stoornis, er waarschijnlijk
toe heeft geleid dat een aanzienlijk deel van de vrouwen langdurige
farmacotherapie krijgt zonder enig potentieel voordeel.
Daarom is een tweede doel van ons onderzoek om het longitudinale verloop van
vrouwen te beschrijven met een primaire postpartum stemmingsstoornis. Op basis
van eerder onderzoek, veronderstellen we dat 60% van de vrouwen een klassieke
bipolaire stoornis heeft, terwijl 40% van de vrouwen een kwetsbaarheid zal
vertonen voor psychose of depressie die is beperkt tot de postpartum periode.
Onze belangrijkste variabele is een recidief van de stemmingsstoornis. Een
recidief wordt gedefinieerd als het optreden van a

Het algemene doel van deze studie is om de pathofysiologie van postpartum
stemmingsstoornissen te onderzoeken en de voorspellers van de longitudinale
uitkomst te bepalen.

Primaire onderzoeksvariabelen/uitkomstmaten
De primaire doelstelling is om de onderliggende neurobiologie van primaire
postpartum stemmingsstoornissen te onderzoeken met behulp van longitudinale
neuroimaging.

Onze algemene hypothese is dat de witte stof integriteit bij vrouwen met een
postpartum stemmingsstoornis wordt aangetast, waarbij er mogelijk onderscheid
gemaakt kan worden tussen vrouwen met een klassieke bipolaire stoornis versus
mensen met een kwetsbaarheid voor een stemmingsstoornis die beperkt blijft tot
de postpartum periode.

Secundaire onderzoeksvariabelen/uitkomstmaten:
Secundaire doelstellingen zijn het beschrijven van het longitudinale verloop
van vrouwen met een primaire postpartum stemmingsstoornis en het bepalen van
voorspellende factoren voor het longitudinale beloop (en dus voor de noodzaak
van langdurige farmacologische onderhoudstherapie).

We veronderstellen, op basis van eerdere studies, dat vrouwen met een
postpartum stemmingsstoornis ingedeeld kunnen worden in twee primaire
subgroepen; vrouwen bij wie postpartum psychose of depressie het ontstaan
vertegenwoordigt van een levenslange bipolaire stoornis (60%) en vrouwen waarin
episodes van affectieve psychose of depressie beperkt blijven tot de postpartum
periode (40%).Onze belangrijkste secundaire variabele is een recidief die zal
worden gedefinieerd als het optreden van affectieve of psychotische symptomen
die voldoen aan de DSM-IV-R-criteria en ernstig genoeg zijn voor de start van
behandeling. We zullen een duidelijk onderscheid maken tussen terugval na een
volgende zwangerschap versus een terugval buiten de postpartum periode,
waardoor het onderscheid gemaakt kan worden tussen vrouwen met episodes van
affectieve psychoses geheel beperkt tot de postpartum periode versus degenen
met een levenslange stemmingsstoornis.

Daarbij veronderstellen we dat de voorspellende factoren voor het longitudinale
beloop mogelijk kunnen zijn:
(a) tijdstip van onstaan
(b) genetische kwetsbaarheid
(c) immuungerelateerde kwetsbaarheid

Een andere secundaire doelstelling zal het in kaart brengen van de
vroegkinderlijke ontwikkeling zijn van de kinderen wiens moeder aan de OPPER
studie meedoet.

Ontwerp: Longitudinale naturalistische prospectieve cohort studie
Duur: Dit is een doorlopende prospectieve cohort studie
Follow-up: 4 jaar
Instelling: Dit is een multicenter prospectieve cohort studie in Nederland
waarin drie instellingen voor geestelijke gezondheidszorg zullen samenwerken:
Erasmus Medisch Centrum Rotterdam, St. Antonius Ziekenhuis, Utrecht en Leids
Universitair Medisch Centrum.

Deze studie is een longitudinale klinische cohort studie waarbij door middel
van MRI de witte stof integriteit onderzocht wordt om de onderliggende
neurobiologie van postpartum stemmingsstoornissen te kunnen bepalen (primaire
uitkomstmaat).
Patienten zullen worden geworven via het Onderzoeksprogramma Postpartum
Psychiatrie Erasmus MC Rotterdam (OPPER). Daarnaast wordt een gezonde
controlegroep van vrouwen uit de normale populatie gematched aan de patienten
op demografische gegevens en postpartum interval bij de neuroimaging. De
longitudinale opzet van deze studie met matchende postpartum controles is de
ideale aanpak voor zowel within-subject en between-groups vergelijkingen.

Het ontwerp van de studie is niet-therapeutisch. De risico's van deelname zijn
minimaal. Er zijn geen bijwerkingen van MRI bekend. Bovendien zijn er geen
contrastmiddelen, sedatie of röntgenstraling nodig. De belasting voor de
patiënten zal de tijdsduur van het scannen zijn. De belasting voor de gezonde
controlegroep zal vooral de bezoeken aan het Erasmus MC en de tijdsduur van de
onderzoeksmomenten betreffen. De informatiebrief voor de deelnemers bespreekt
de mogelijke voor- en nadelen van de studie. Belangrijk voordeel van de OPPER
studie is dat dit onderzoek ons zowel meer inzicht geeft in de etiologie van
postpartum stemmingsstoornissen, als inzicht in risico- en beschermende
factoren, waardoor we onze klinische besluitvorming kunnen optimaliseren.