Gerandomiseerde fase III-studie waarin een behandeling met afweerremmende chemotherapie, waarna een infuus met tumorinfiltrerende lymfocyten gevolgd door behandeling met interleukine-2 wordt vergeleken met de standaard ipilimumabbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd melanoom

Eerdere preklinische en klinische studies hebben aangetoond dat tumoren van
patiënten met gevorderd melanoom tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) bevatten
met anti-tumorreactiviteit gericht tegen verschillende melanoma-geassocieerde
antigenen. Klinische studies hebben aangetoond dat deze TIL in vitro kunnen
worden gekweekt met interleukine-2 met OKT-3 antilichaamstimulatie, en dat zij
vervolgens regressie van het melanoom kunnen veroorzaken na toediening aan de
patiënt.
Preklinische muismodellen en klinische studies hebben aangetoond dat
immunosuppressie vooraf aan de adoptieve overdracht van tumorreactieve
lymfocyten het anti-tumoreffect versterkt. Een monocenter fase II studie
waarbij een niet-myeloablatief regime van cyclofosfamide en fludarabine werd
toegediend vooraf aan de behandeling, toonde bij 43 patiënten en objectieve
respons rate van 49% na TIL en interleukine-2, met complete en duurzame respons
in een patiëntenpopulatie die zwaar was voorbehandeld.
In deze gerandomiseerde fase III studie zullen we onderzoeken of TIL
behandeling de progressievrije overleving (PFS) verbetert vergeleken met de
huidige standaard van zorg (ipilimumab). Als PFS inderdaad significant is
verbeterd, dan zullen we de toepassing van deze benadering voor patiënten met
vergevorderde melanomen moeten nastreven.

In deze gerandomiseerd, gecontroleerde fase III studie zal beoordeeld worden of
TIL infusie voorafgegaan door niet-myeloablatieve chemotherapie en gevolgd door
hoge dosis bolus interleukine-2 kan resulteren in een verbeterde totale
overleving in vergelijking met de standaardbehandeling ipilimumab in
irresectabele stadium IIIC en IV melanoompatiënten.
Tijdens de studie zal een health technology assessment (HTA) worden uitgevoerd
om het effect van de TIL behandeling op de patiënten, de organisatorische
processen en de kosten-effectiviteit te evalueren.

Patienten met een irresectabel of gemetastaseerd (stadium IIIc of IV) melanoom,
die niet eerder systemisch behandeld zijn, zullen gerandomiseerd worden tussen
arm A en arm B.
Arm A: standaardbehandeling met ipilimumab
Arm B: de TIL-behandeling. Allereerst ondergaan zij een chirurgische
verwijdering van een melanoommetastase van ongeveer 3 cm (dm), waaruit in vitro
tumor infiltrerende lymfocyten (TILs) worden gekweekt. Vooraf aan de teruggave
van de TIL krijgen zij niet-myeloablatieve chemotherapie (cyclofosfamide 60
mg/kg/dag x 2 dagen iv. fludarabine mg/m2/dag 25x5 dagen iv), gevolgd door
intraveneuze adoptieve overdracht van ten minste 5 x 10^9 TILs, gevolgd door
hoge dosis interleukine-2 (Proleukin) (600.000 IE/kg/dosis om de 8 uur tot max
15 doses).

Patiënten (n=168) gerandomiseerd voor standaardbehandeling krijgen ipilimumab, q 3 weken. Voor patiënten die gerandomiseerd zijn voor de TIL behandeling zullen TILs worden gekweekt uit een operatief verwijderde metastase van ongeveer 3 cm (dm), waarna ze de hierboven omschreven (onderzoeksopzet) interventies zullen ondergaan. De patiënten voor wie geen TILs kunnen worden gekweekt, zullen off-study gaan. Zij krijgen dan de standaardbehandeling ipilimumab.

De TIL-behandeling omvat een operatieve verwijdering van een melanoommetastase,
3 weken opname in het ziekenhuis voor niet-myeloablatieve chemotherapie,
infusie van TIL, een intraveneuze hoge dosis bolus IL 2-behandeling en afname
van 2 of als mogelijk 3 biopten. Hoewel is aangetoond dat deze behandeling en
de toxiciteit goed beheersbaar zijn, kan toxiciteit zich voordoen, zoals:
algemene toxiciteit van niet-myeloablatieve chemothrapie (voorbijgaande
beenmergsuppressie waarvoor aanvullend rode bloedcellen en bloedplaatjes nodig
zijn, en tevens een verhoogde kans op bacteriële, virale en schimmelinfecties,
waarvoor antibioticum gegeven kan worden). Door de infusie van TIL kunnen
patiënten tekenen van melanoomgeassocieerde auto-immuunziekten ontwikkelen,
zoals vitiligo en uveitis. De laatste, een ernstigere bijwerking, kan snel
behandeld worden met corticosteroiden. Eén patiënt heeft langdurige toxiciteit
ervaren na TIL-behandeling bestaande uit hart- en nierfalen, anemie en
trombocytopenie, mogelijk als gevolg van cyclofosfamide en / of
auto-immuuneffecten van de TIL.
Het feit dat deze patiënten een goede kans hebben op een langdurige respons op
de TIL-behandeling, rechtvaardigt echter de last en de mogelijk toxiciteit.