Effecten van amlodipine en andere bloeddrukverlagende middelen op de microvasculaire functie bij Small vessel disease

Cerebrale small vessel disease (cSVDs) zijn een belangrijke oorzaak van
beroertes en dementie. SVDs zijn verantwoordelijk voor meer dan 30% van de
beroertes en zeker 40% van de dementie. Ondanks deze grote impact op de
menselijke gezondheid zijn er op dit moment nog geen bewezen effectieve
therapieën beschikbaar. Treat-SVDs is deel van een gecoördineerd programma
opgezet om inzicht te krijgen in de belangrijkste gemeenschappelijke
onderliggende mechanisme van verschillende cSVDs en het bepalen hoe deze
mechanisme bijdragen aan de individuele cSVDs (SVDs@Target Project,
gefinancierd door de European Horizon 2020 Scheme).
Recent onderzoek toont een mogelijke belangrijke rol voor endotheel dysfunctie
in het ontwikkelen van cSVDs. Endotheel dysfunctie in de hersenen kan gemeten
worden door het vaststellen van de bloedtoevoer reactie op een specifieke
stimulus met behulp van MRI onderzoek. Deze meting wordt de `cerebrovascular
reactivity (CVR)` genoemd. CVR is een bekend verslechterd te zijn na een
beroerte en is een marker voor endotheel dysfunctie.
Door het onderzoeken van de effecten van verschillende antihypertensiva op de
endotheel functie, vastgesteld door CVR en bloeddruk variabiliteit, biedt goede
mogelijkheden voor het verbeteren van onze kennis over de onderliggende
mechanisme van SVDs, beroertes en dementie. Er zijn op dit moment nog geen
specifieke behandelingen voor het voorkomen van klinische of radiologische
progressie van SVDs. Het bewijzen van de haalbaarheid van multi-center,
multi-internationale trials gebruikmakende van CVR en bloeddruk telemetrische
monitoring zal van vitaal belang zijn voor het in de toekomst uitvoeren van
grotere trials gericht op SVDs therapieën.

Primair doel:
Het testen van de hypothese dat de calcium kanaal blokker amlodipine een
superieur voordelig effect heeft op de *cerebrovascular reactivity* in
patiënten met symptomatische SVDs wanneer vergeleken met zowel Angiotensine II
type 1 (AT1) receptor blokker losartan en de bètablokker atenolol.

Secundair doel:
Het testen van de hypothese dat losartan een superieur voordelig effect heeft
op de *cerebrovascular reactivity* in patiënten met symptomatische SVDs
vergeleken met atenolol.

Treat-SVDs heeft een multicenter, prospectief, gerandomiseerd, open-label, 3
sequenties cross-over klinische onderzoeksopzet met geblindeerde uitkomstmaten.

Er worden drie verschillende antihypertensiva gebruikt als interventie in deze studie: • Amlodipine 2.5 tot 10 mg, oraal, 1 maal daags • Losartan 25 tot 100 mg, oraal, 1 maal daags • Atenolol 25 tot 100 mg, oraal, 1 maal daags Iedere patiënt zal tijdens de studie de 3 verschillende antihypertensiva achtereenvolgens gebruiken voor 4 weken. Ieder antihypertensiva heeft zijn eigen mechanisme van werking welk een invloed heeft op de >cerebrovascular reactivity>. Patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria worden willekeurig toegewezen aan een van de drie reeksen van bloeddrukverlagende behandeling: Groep 1: amlodipine > losartan > atenolol Groep 2: atenolol > amlodipine > losartan Groep 3: losartan > atenolol > amlodipine

Proefpersonen zullen 5 maal het ziekenhuis bezoeken in een periode van 14 weken.

Nadat de proefpersoon is geïncludeerd in de studie worden de huidige
bloeddrukverlagende medicatie van de deelnemer gestopt gedurende de run-in
periode van twee. Tijdens deze run-in periode zal er een verhoogd risico zijn
voor cardiovasculaire gebeurtenissen en voor een hypertensieve crisis.
Om dit tegen te gaan, we
a) sluiten uit patiënten die meer dan twee antihypertensiva gebruiken
b) meten de bloeddruk regelmatig gedurende de gehele studieperiode
c) dienen noodmedicatie toe wanneer nodig
d) sluiten proefpersonen uit van de studie indien hypertensie persisteert
ondanks bloeddrukverlagende behandeling in overeenstemming met het protocol.

Bij het eerste bezoek (de screening)wordt de medische voorgeschiedenis met de
proefpersoon doorgenomen, vindt er een lichamelijk (neurologisch) onderzoek
plaats, er wordt een neuropsychologisch onderzoek uitgevoerd aan de hand van de
CERAD plus screening tool en er vindt een bloedafname plaats voor routine
bloedonderzoek en voor de immuunstatus.
De bezoeken 1-4 vinden plaats met een tussenpoos van 4 weken. Tijdens de
bezoeken vindt er een MRI-scan plaats. Bij de MRI-onderzoeken wordt geen
contrastmiddel gebruikt. Het MRI-onderzoek tijdens get eerste bezoek is
uitgebreid en duurt in totaal 60 minuten, verdeeld over 2 sessies. De volgende
MRI-onderzoeken bij bezoeken 2 tot 4 zijn korter en duren ongeveer 40 minuten.
Bij elk bezoek wordt er lichamelijk onderzoek uitgevoerd en er wordt bloed
afgenomen (altijd 11,7 ml) voor laboratoriumtesten. Na elk bezoek krijgt de
proefpersoon nieuwe medicatie. Na het laatste bezoek begint de proefpersoon
weer met de oude bloeddrukmedicatie.

De deelnemers in de studie hebben allen een indicatie voor behandeling met
antihypertensiva door hypertensie en/of als secundaire preventie na een
beroerte. In beide gevallen is het gebruik van antihypertensiva algemeen
aangeraden in de standaard klinische richtlijnen. Alle deelnemers zullen aan
het einde van de studie geïnformeerd worden over welke medicatie het meest
effectief de bloeddruk verlaagde.

De resultaten van deze studie zullen leiden tot nieuwe inzichten in de invloed
van de verschillende antihypertensiva in SVDs en zal leiden tot een beter
begrip van de onderliggende mechanisme. Gebaseerd op de resultaten van onze
trial proberen we behandeling te optimaliseren in patiënten met SVDs en de
resultaten zullen mogelijkheden bieden voor therapie onderzoek in de toekomst.