SUSTRENIM - GIMEMA CML1415 / HOVON 142 CML

Het belangrijkste doel van elk nieuw klinisch onderzoek naar de behandeling van
CML met een tyrosinekinaseremmer (TKI) moet het bereiken van een zogenaamde
toestand van behandelingsvrije remissie (treatment-free remission, TFR) zijn,
gedefinieerd als een aanhoudende reductie van leukemische massa geïnduceerd
door behandeling gevolgd door stopzetting van de behandeling zonder verlies van
de respons. Enkele belangrijke, maar kleine en ongecontroleerde onderzoeken
hebben inderdaad het 'proof-of-principle' geleverd dat behandeling met TKI kan
leiden tot TFR en dat een diepe moleculaire respons (deep molecular response,
DMR) vereist is om die toestand te bereiken. Het is momenteel niet duidelijk of
TFR overeenkomt met eradicatie van leukemiecellen of anders met een functioneel
evenwicht tussen het groeipotentieel ervan en de leukemiebestrijding door de
gastheer. In deze context kan het traditionele en conservatievere eindpunt van
alle protocollen voor kankerbehandeling, namelijk totale overleving, niet
langer voldoende zijn om de uitkomst van de behandeling te evalueren. Na de
introductie van imatinib (IM), de eerste TKI, en van de andere
tweedegeneratie-TKI's, komt de levensverwachting van CML-patiënten inderdaad
dicht bij die van personen zonder leukemie of is de levensverwachting misschien
zelfs hetzelfde. De indrukwekkende invloed op de totale overlevingskans is
waargenomen met alle TKI's die werden gebruikt als eerstelijnsbehandeling.
Daarom is het nu moeilijk om een klinisch onderzoek op te zetten met als doel
het verbeteren van de totale overleving of om superioriteit van de ene TKI ten
opzichte van de andere TKI*s aan te tonen met behulp van dit eindpunt.
Bovendien heeft de continue, levenslange behandeling die nodig is om CML te
behandelen een aantal belangrijke gevolgen: fysiek, d.w.z. de onbedoelde
bijwerkingen en de toxiciteit van de chronische behandeling, sociaal en
psychologisch, d.w.z. gezinsplanning, werkplanning, angst en depressie
veroorzaakt door leven met leukemie. Zelfs met financiële gevolgen zou rekening
gehouden moeten worden, aangezien behandeling met TKI's duur is en het aantal
CML-patiënten geleidelijk groeit.
Dit door de onderzoeker gesponsorde onderzoek is het eerste onderzoek dat is
opgezet om prospectief een behandelbeleid voor CML gebaseerd op een
tweedegeneratie-TKI (NIL) in de eerste lijn te vergelijken met een
behandelbeleid van eerstelijns IM, met switch naar NIL alleen bij de patiënten
die geen optimale respons op IM bereiken. Een van de twee belangrijkste doelen
van het huidige onderzoek is het evalueren van de percentages TFR 1 jaar na
stopzetting van TKI na vier jaar behandeling met TKI in een gerandomiseerde
vergelijking tussen patiënten die een frontlijnbehandeling krijgen met NIL 300
mg 2dd versus degenen die worden behandeld met IM 400 mg 1dd, met switch naar
NIL 300 mg 2dd in geval van uitblijven van een optimale respons volgens de
ELN2013-aanbevelingen (> 10% BCR/BL-gehalte bij 3 maanden, > 1% bij 6 maanden
en > 0,1% bij 12 maanden). Het risico op moleculair recidief tijdens TFR
varieert van 40 tot 60%, en treedt meestal op binnen het eerste jaar na
stopzetting. Recente bewijzen suggereren dat het verlies van MR3.0 veilig kan
worden beschouwd als trigger om de behandeling te herstarten, wat tot een
langere TFR leidt. Het tweede belangrijke doel van het onderzoek is het
evalueren van de percentages MR4.5 bij 24 maanden in de twee behandelingsarmen
(NIL 300 mg 2dd vs. IM 400 mg 1dd met switch naar NIL voor optimalisering van
de behandeling) als coprimair eindpunt, aangezien de percentages voor DMR
strikt afhankelijk zijn van de kinetiek van restziekte gedurende de eerste
jaren van de behandeling. Daarnaast zijn de percentages MR4.5 bij 24 maanden
een direct en zuiver eindpunt voor de vergelijking van de twee soorten
behandelbeleid van frontlijnbehandeling, d.w.z. NIL 300 mg 2dd versus IM 400 mg
1dd, met switch naar NIL 300 mg 2dd voor optimalisering van de behandeling.
Daarom zal dit onderzoek een langdurige postmarketingsurveillance voorzien in
een groot onafhankelijk onderzoek met vergelijking van twee verschillende
strategieën voor frontlijnbehandeling van CML, wat extreem relevant is om te
onderzoeken, met gebruikmaking van klinisch relevante eindpunten, de potentiële
superioriteit van tweedegeneratie-TKI's als initiële behandeling van CP-CML. In
dit protocol is alleen NIL gekozen als tweedegeneratie-TKI, omdat in een
momenteel in het VK lopend, onafhankelijk klinisch onderzoek al onderzoek wordt
gedaan naar dasatinib, de andere nieuwegeneratie-TKI die al is geregistreerd
voor frontlijnbehandeling van CML. Het einddoel is bepalen wat de best
geschikte opties zijn voor de eerstelijnsbehandeling van CML qua werkzaamheid,
verdraagbaarheid en levenskwaliteit.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-510434-83-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

In het onderzoek zal bij nieuw gediagnosticeerde CP-CML-patiënten onderzoek
worden gedaan naar de werkzaamheid van NIL als frontlijnbehandeling vs. IM
gevolgd door een switch naar NIL in het geval van uitblijven van een optimale
respons zoals gedefinieerd aan de hand van de ELN-criteria.

fase III, interventie, prospectieve, multicenter en 2-armen randomisatie.

Patienten worden ofwel voor de arm met imatinib behandeling gerandomiseerd ofwel voor de arm met nilotinib behandeling.

Er zijn mogelijk een aantal extra onderzoeken waar de patient extra voor naar
het ziekenhuis zal moeten komen.
Naast de routine bloed- en beenmergafnames zullen er extra buisjes bloed en
beenmerg worden afgenomen.
Het is mogelijk dat patienten bijwerkingen ervaren van de gegeven behandeling.
Daarnaast worden patienten gevraagd vragenlijsten in te vullen voor kwaliteit
van leven onderzoek.