Old Title: Internationale, multicenter, open label 9 maanden durende vervolgstudie voor follow-up ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van PXT3003 bij patiënten met de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1A.;New title :Internationale, multicenter, open label vervolgstudie voor follow-up ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van PXT3003 bij patiënten met de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1A.

CMT1A, het meest frequente subtype van CMT (40 to 50% van alle CMT), behoort
tot de groep hereditaire, progresseve, chronische, sensorische en motorische
perifere neuropathieën die de ziekte van Charcot­Marie­Tooth (CMT) of ook
*hereditaire motorisch­sensibele neuropathie* (HMSN) of *peroneale
spieratrofie* (PMA) wordt genoemd. CMT1A wordt veroorzaakt door een specifieke
duplicatie in het gen dat codeert voor 'perifeer­myeline­eiwit van 22
kilodalton' (PMP22). Het komt tot expressie in schwanncellen en kan worden
gedefinieerd als een gendoseringsziekte,dat tot een 1.5­voudige overexpressie
van het PMP22­eiwit in schwanncellen leidt. De matig toegenomen expressie van
dit gen verstoort de myelinisatie van de perifere zenuw door schwanncellen,
vertraagt de signaaloverdracht langs de axonen en neemt belangrijke
neurotrofische factoren weg, die normaal door rijpe schwanncellen worden
geleverd. Uiteindelijk is het verlies aan axonen verantwoordelijk voor het
klinische fenotype ten gevolge van denervatie van de spieren en sensorische
organen. PXT3003 is een vaste dosiscombinatie van (RS)­baclofen,
naltrexonhydrochloride en D­sorbitol, die via een systeem biologische
benadering geselecteerd is en wordt ontwikkeld door Pharnext met als doel de
toxische overexpressie van het PMP22­gen in CMT1A te verlagen.

De primaire doelstelling:
Periode 1:
De primaire doelstelling is het beoordelen van de lange termijn (tot 2 jaar)
van veiligheid en verdraagbaarheid van twee doses PXT3003.
Periode 2:
Voor patiënten die na V9 doorgaan, is het hoofddoel patiënten de mogelijkheid
te bieden om toegang te krijgen tot twee maal Dosis 1 gelijk aan Dosis 2 van
PXT3003, met een regelmatige veiligheidsopvolging


De secundaire doelstellingen zijn:
Periode 1:
- Het verzamelen van lange termijn gegevens (tot 2 jaar) om de lange-termijn
effecten van PXT3003 op de klinische, functionele en elektrofysiologische
eindpunten te kunnen beoordelen en in te schatten;
- Het effect van PXT3003 vergelijken bij patiënten die PXT3003 werkzame dosis
aan het begin van het primaire onderzoek hebben ontvangen versus patiënten met
een vertraagde start (dat wil zeggen, die in de eerste studie placebo hadden
gehad) om aan te tonen of PXT3003 de progressie van de ziekte vertraagt zoals
gemeten via klinische scores;
- Beoordelen van de ontwikkeling van de potentiële biomarkers in het bloed en
moleculaire veranderingen in de huid op langere termijn.
Periode 2:
Patiënten die na V9 doorgaan krijgen een veiligheidsopvolging waarbij de
ONLS-score wordt gementen met een frequentie van 6 maanden.

Periode 1: Internationale, multicenter, open label studie waarbij twee doses
van PXT3003 worden getest gedurende 9 maanden, na de maximaal 15 maanden
durende hoofdstudie (CLN-PXT3003-02).

Periode 2: Internationale, multicenter, open label studie die toegang biedt
tot twee maal Dosis 1 gelijk aan Dosis 2 van PXT3003 zal voortduren tot de
goedkeuring voor het op de markt brengen van het onderzoeksmiddel PXT3003 wordt
verkregen (naar schatting eind 2024)

Periode 1: PXT3003 is een combinatie van RS-baclofen, naltrexonhydrochloride en D-sorbitol met vaste dosis. Er worden twee actieve doses getest: dosis 1 = 3 mg baclofen, 0,35 mg naltrexon en 105 mg sorbitol, tweemaal daags oraal gegeven; 5 ml per keer. dosis 2 = 6 mg baclofen, 0,70 mg naltrexon en 210 mg sorbitol, tweemaal daags oraal gegeven; 10 ml (2x5) per keer. Onderzoeksbehandelingen worden geleverd als een heldere oplossing van 100 ml voor oraal gebruik in een amberkleurige glazen fles (voor een behandeling van 10 dagen); ze worden geleverd in kartonnen dozen met 4 flessen. Een fles wordt geleverd met een plastic adapter en een verstelbare plastic pipet voor dosering van de medicatie. De pipet heeft schaalverdelingen van 2,5 ml en 5 ml die overeenkomen met een halve dosis en een volledige dosis van de medicatie die tweemaal daags moet worden toegediend ('s ochtends en 's avonds bij het eten). Ter verbetering van de verdraagbaarheid van de behandeling nemen alle patiënten de halve dosis in gedurende de eerste twee weken voordat ze de volledige dosis innemen gedurende de rest van de 9 maanden. Patiënten die dosis 1 krijgen: 2,5 ml, tweemaal daags gedurende 2 weken en daarna 5 ml, tweemaal daags. Patiënten die dosis 2 krijgen: 5 ml, tweemaal daags gedurende 2 weken en daarna 10 ml (2x5), tweemaal daags. Periode 2: Na V9 wordt alleen twee maal dosis 1 gelijk aan dosis 2 van de PXT3003 gebruikt: D2 = gelijk aan tweemaal D1 (6 mg baclofen, 0,70 mg naltrexon en 210 mg sorbitol) oraal gegeven (10 ml totaal volume, d.w.z. tweemaal 5 ml) tweemaal daags.

De studie omvat de toediening van de studie geneesmiddel tweemaal per dag
gedurende 9 maanden. Zoals bij alle geneesmiddelen, kunnen de patiënten
bijwerkingen ervaren, zoals beschreven in paragraaf E9. Patiënten zullen
onderzoeken ondergaan zoals bloed afnames, 10 meter walking test, ECG,
electromyogram. Uit deze tests kunnen wat ongemakken ontstaan, beschreven in
paragraaf E9. Echter, patiënten die het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken kunnen
een verbetering van de ziekte ervaren.