Gerandomiseerde fase II studie tussen sunitinib versus TAS-102 bij patiënten met gemetastaseerd colorectaalcarcinoom.

Dikke darm en endeldarm kanker, tevens colorectaal carcinoom genoemd, (CRC) is
een van de belangrijkste oorzaken van kanker-gerelateerd overlijden. Ondanks
alle beschikbare therapieën hebben patiënten met uitgezaaid CRC nog steeds een
beperkte overleving van ongeveer 30 maanden na het stellen van de diagnose.
Patiënten met uitgezaaide darmkanker met groei van ziekte onder de volgende
middelen (of ernstige bijwerkingen voor deze middelen); 5-FU, oxaliplatin,
irinotecan, anti-VEGF therapie (en voor patiënten met wildtype RAS/BRAF en
linkszijdige tumor anti-EGFR therapie), kunnen sinds kort behandeld worden met
TAS-102 (chemotherapie). Hiermee wordt de ziekte gemiddeld voor slechts 2
maanden geremd. Dit gaat gepaard met de nodige bijwerkingen, gemeld bij 98% van
de patiënten, waarvan misselijkheid (48%) en braken (28%) de meest voorkomende
zijn. Het ontwikkelen van nieuwe, veilige, effectievere aanvullende
behandelingen voor deze patiëntengroep blijft noodzakelijk, in de hoop de
overleving voor deze patiënten te verbeteren, met een betere kwaliteit van
leven. Met dit onderzoek willen wij de werking van, een geregistreerd medicijn
voor andere vormen van kanker, genaamd sunitinib, onderzoeken (en vergelijken)
bij patiënten met uitgezaaid CRC die in aanmerking komen voor behandeling met
TAS-102. Sunitinib is een medicijn dat de aanmaak van nieuwe bloedvaten door
tumoren remt, dit speelt een belangrijke rol bij het ontstaan en groeien van
darmkanker. Sunitinib wordt bij andere vormen van kanker toegediend in een
tablet van 37.5 of 50 mg per dag. In deze dosering is sunitinib eerder
onderzocht bij patiënten met uitgezaaid CRC waar het minimaal effectief bleek.
In ons onderzoek willen wij de werking van sunitinib bij mensen met uitgezaaid
CRC in een ander doseringsschema onderzoeken. Wij willen dit medicijn minder
vaak, in hogere dosering geven. Wij hebben sterke aanwijzingen dat dit nieuwe
toedieningsschema het anti-kankereffect van sunitinib zal vergroten en hopen
daardoor de groei van de tumor (langer) af te remmen. Wij denken dat dit
medicijn in dit doseringsschema minder bijwerkingen geeft dan de
huidige behandeling met chemotherapie (TAS-102) en dus de kwaliteit van leven
van patiënten verbetert. In het VUmc is recent laboratoriumonderzoek en nadien
een zogenaamd Fase 1 onderzoek verricht naar sunitinib in dit doseringsschema.
Patiënten met verschillende type tumoren waarvoor geen standaardbehandeling
beschikbaar was konden hieraan deelnemen. 45% van deze patiënten (n=31) had
uitgezaaid CRC. Tijdens dit onderzoek bleek dat het 1 keer per 2 weken innemen
van een hoge dosering sunitinib door patiënten goed werd verdragen en veilig
was. De meest voorkomende bijwerkingen waren vermoeidheid, verminderde eetlust
en misselijkheid. Ondanks dat een Fase 1 onderzoek niet is opgezet om het
therapeutisch effect van een medicament, maar het gedrag en de bijwerkingen van
een medicament, te onderzoeken bleek sunitinib (1x per 2 weken) in deze studie
effectief bij 65% van de darmkankerpatiënten na 2 maanden behandelen. 25% van
alle patiënten had zelfs een progressie vrije overleving van meer dan 5
maanden.

- Verbetert sunitinib in dit vernieuwde schema de (progressie vrije en
algehele) overleving, ten opzichte van de standaardbehandeling met TAS-102, bij
patiënten met uitgezaaid CRC? Wij verwachten de ziekte met sunitinib langer te
kunnen remmen, van 2 maanden met TAS-102 naar 5 maanden met sunitinib.
- Verbetert sunitinib in dit vernieuwde schema de kwaliteit van leven, ten
opzichte van de huidige behandeling, bij patiënten met uitgezaaid CRC? Wij
verwachten dat behandeling met sunitinib een betere kwaliteit van leven geeft.
Wij verwachten dat het minder bijwerkingen geeft.
- Wij zullen tevens onderzoek doen naar nieuwe bio-markers (in het bloed) naar
tumor kenmerken voor het meten van respons op behandeling. Wij hopen hiermee in
de toekomst patiëntengroepen te kunnen selecteren die het meest baat hebben van
deze behandeling.
- Er zal een kosteneffectiviteit analyse worden ingezet.

Dit Fase II/III onderzoek wordt uitgevoerd in het Radboud UMC. Patiënten met
uitgezaaid CRC, die in aanmerking komen voor behandeling met TAS-102 (reeds
behandeld met/of intolerant voor 5-FU, oxaliplatin, irinotecan, anti-VEGF en
indien wildtype RAS/BRAF en linkszijdige tumor anti-EGFR-therapie) kunnen
meedoen. Patiënten worden via loting verdeeld over de twee behandelgroepen.
Behandelgroep A krijgt de experimentele behandeling
met sunitinib (tabletten, een keer per 2 weken), behandelgroep B krijgt de
standaard behandeling met TAS-102 (tabletten, elke 4 weken) In totaal zijn er
voor het onderzoek 60 patiënten nodig (30 per behandelgroep). Nadat de eerste
20 patiënten (33%) aan de studie hebben deelgenomen zal er een tussentijdse
analyse van de studiedata worden verricht (interim analyse). Dit deel van het
onderzoek heet Fase II. Bij een positief resultaat van deze analyse (als blijkt
dat de patiënten die behandeld worden met sunitinib langer (of even lang)
remming van hun ziekte hebben als TAS-102), zal de studie en behandeling
doorgaan, conform het protocol van Fase II, in Fase III. In Fase III zijn 40
patiënten (20 per behandelgroep) nodig. Bij een negatief resultaat van de
interim analyse zal het Fase III onderzoek niet door gaan. De verwachting is de
interim analyse na 1,5 jaar te kunnen verrichten, na 3 jaar wordt verwacht alle
60 patiënten geïncludeerd te hebben. Gedurende de behandeling zullen patiënten
nauwkeurig
worden onderzocht op bijwerkingen en zal gevraagd worden om *kwaliteit-
van-leven* vragenlijsten in te vullen. De behandeling gaat door zolang als deze
werkzaam is en goed verdragen wordt of totdat patiënten zelf besluiten te
stoppen. Bij groei van ziekte zal de behandeling worden gestaakt.

Vanwege een opgemerkte fout in de randomisatie settings (stratificatie per
instituut was per abuis ingeschakeld), zijn per 1-11-2021 enkele wijzigingen
aangebracht in overleg met de statisticus en de METC om dit zo goed mogelijk te
corrigeren. Dit betreffen de volgende wijzigingen:
1. de sample size wordt vergroot met 10 (van n = 60 naar n = 70)
2. patiënten worden vanaf 1-11-2021 enkel gestratificeerd op basis van 1
stratificatiefactor (tijd tussen diagnose metastasen en inclusie)
3. de resterende patiënten worden 2:1 gerandomiseerd in het voordeel van
sunitinib
Deze wijzigingen zijn gemaakt om zo goed mogelijk gebalanceerde groepen te
creëren.

Met dit onderzoek willen wij de werking van, een geregistreerd medicijn voor andere vormen van kanker, genaamd sunitinib, onderzoeken (en vergelijken) bij patiënten met uitgezaaid CRC die in aanmerking komen voor behandeling met TAS-102 (de huidige standaard). Patiënten met uitgezaaide darmkanker met groei van ziekte onder de volgende middelen (of ernstige bijwerkingen voor deze middelen); 5-FU, oxaliplatin, irinotecan, anti-VEGF therapie (en voor patiënten met wildtype RAS/BRAF en linkszijdige tumor anti-EGFR therapie), kunnen sinds kort behandeld worden met TAS-102 (chemotherapie).

Matig risico, patiënten zullen gerandomiseerd worden tussen een reeds
geregistreerd medicament (TAS-102) waar de bijwerkingen/risico's al uitgebreid
van bekend zijn en een reeds geregistreerd medicament (sunitinib) dat in deze
studie in een andere dosering dan gebruikelijk wordt toegediend (hoog gedoseerd
1 keer per 2 weken i.p.v. dagelijks). Wij hebben tijdens Fase 1 onderzoek reeds
veel ervaring met deze dosering opgedaan. De beeldvorming in deze studie wordt
middels CT-scan verricht (a 8 weken), dit is reeds standaard in de behandeling
van patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Tevens zullen er enkele
extra buizen bloed worden afgenomen, het risico hiervan is klein. Er wordt een
tumorbiopt afgenomen (voorafgaand aan de start medicatie en tijdens de
behandeling (op dag 17) het risico hiervan wordt geschat als matig.