Een gerandomiseerd fase 3 dubbelblind onderzoek naar nivolumab als monotherapie of nivolumab in combinatie met ipilimumab versus placebo bij proefpersonen met gelokaliseerd niercelcarcinoom die radicale of partiele nefrectomie hebben ondergaan en een hoog risico op een relapse hebben

Dit is een multicenter fase 3-onderzoek naar de onderzoeksgeneesmiddelen
nivolumab en ipilimumab bij patiënten van 18 jaar en ouder die een
gedeeltelijke of volledige nefrectomie hebben gehad (gedeeltelijke of gehele
verwijdering van een nier) maar bij wie het risico op terugkeer van de tumor
groot is. Wereldwijd worden circa 2000 patiënten ingeschreven en 1600
behandeld, waarvan ongeveer 39 in Nederland.

Nierkanker is de op zeven na meest voorkomende kanker ter wereld en komt steeds
vaker voor. Ondanks vroege detectie en chirurgische verwijdering van kleine
niertumoren neemt het sterftecijfer toe. Dit suggereert dat vroegtijdige
behandeling beter moet worden. Het doel van dit onderzoek is om uit te zoeken
of behandelingen met nivolumab in combinatie met ipilimumab en monotherapie met
nivolumab als adjuvante therapie betere resultaten geven voor patiënten die een
gedeeltelijke of volledige nefrectomie hebben gehad. Om te kunnen vaststellen
of de geneesmiddelen de resultaten verbeteren, krijgt 50% van de patiënten in
deel A en 25% van de patiënten in deel B een placebo (nepmedicijn). De
behandeling is dubbelblind, wat inhoudt dat noch u noch uw arts weet welke
behandeling u krijgt.

De essentie van immunotherapie voor kanker is dat tumoren als lichaamsvreemd
worden herkend en daardoor effectief kunnen worden aangevallen door een
geactiveerd afweersysteem. Nivolumab en ipilimumab zijn medicijnen voor
immunotherapie. Deze middelen noemen we monoklonale antistoffen en ze blokkeren
de remmende signaalwegen in de immuunrespons. Dit heeft tot gevolg dat het
afweersysteem van het lichaam wordt gestimuleerd, zodat kankercellen worden
aangevallen.

Van nivolumab is klinische activiteit aangetoond. Het middel is goedgekeurd
voor de behandeling van verscheidene typen tumoren, waaronder melanomen,
niet-kleincellige longcarcinomen en niercelcarcinomen. Ipilimumab is
goedgekeurd voor de behandeling van melanomen (zelfstandig of in combinatie met
nivolumab). Het veiligheidsprofiel van nivolumab plus ipilimumab wordt
gekenmerkt door aan het afweersysteem gerelateerde toxiciteit, zoals diarree,
huiduitslag of leververgiftiging. De meeste bijwerkingen zijn van een lage
graad. Er zijn relatief weinig bijwerkingen van een hogere graad.

Primair doel
Deel A: Vergelijken wat volgens geblindeerde, onafhankelijke, centrale
beoordeling de ziektevrije overleving is bij gebruik van nivolumab in
combinatie met ipilimumab ten opzichte van een placebo-infusie. Dit wordt
onderzocht bij deelnemers met een gelokaliseerd, overwegend heldercellig
niercelcarcinoom die een nefrectomie hebben gehad.

Deel B: Vergelijken wat volgens geblindeerde, onafhankelijke, centrale
beoordeling de ziektevrije overleving is bij gebruik van nivolumab ten opzichte
van een placebo-infusie. Dit wordt onderzocht bij deelnemers met een
gelokaliseerd, overwegend heldercellig niercelcarcinoom die een nefrectomie
hebben gehad.


Secundaire doelen
Deel A: Vergelijken wat de totale overleving (inclusief totale overleving na 5
jaar) is bij gebruik van ipilimumab ten opzichte van een placebo-infusie. Dit
wordt onderzocht bij deelnemers met een gelokaliseerd, overwegend heldercellig
niercelcarcinoom die een nefrectomie hebben gehad.

Deel B: Vergelijken wat de totale overleving (inclusief totale overleving na 5
jaar) is bij gebruik van ipilimumab ten opzichte van een placebo-infusie. Dit
wordt onderzocht bij deelnemers met een gelokaliseerd, overwegend heldercellig
niercelcarcinoom die een nefrectomie hebben gehad.

Deel B: Evalueren wat de verschillen zijn in de ziektevrije overleving volgens
geblindeerde, onafhankelijke, centrale beoordeling en de totale overleving van
deelnemers met gelijktijdig gerandomiseerd nivolumab in combinatie met
ipilimumab ten opzichte van de ziektevrije en totale overleving van deelnemers
met alleen nivolumab. De evaluatie betreft deelnemers met een gelokaliseerd,
overwegend heldercellig niercelcarcinoom die een nefrectomie hebben gehad.

De veiligheid en verdraagbaarheid van nivolumab in combinatie met ipilimumab en
van monotherapie met nivolumab beschrijven.

Dit is een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek naar monotherapie met
nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab ten opzichte van
placebo-infusie bij patiënten met een gelokaliseerd, overwegend heldercellig
niercelcarcinoom die een volledige of gedeeltelijke nefrectomie hebben gehad.
Wereldwijd worden circa 2000 patiënten gescreend en ongeveer 1600 patiënten
gerandomiseerd.

Patiënten worden gerandomiseerd tussen de twee delen van het onderzoek (A of B)
om een van de onderstaande behandelingen te krijgen.
Behandelingen van deel A (ca. 800 patiënten) in een verhouding van 1:1
A1. Behandeling met nivolumab in combinatie met ipilimumab: om de twee weken
240 mg nivolumab; en om de zes weken (of elke derde dosis nivolumab als de
dosering vertraagd is) 1 mg/kg ipilimumab
A2. Placebo: placebo-infusie met dezelfde frequentie als de nivolumab- en
ipilimumab-infusies

Behandelingen van deel B (ca. 800 patiënten) in een verhouding van 2:1:1
B1. Behandeling met nivolumab in combinatie met ipilimumab: om de twee weken
240 mg nivolumab; en om de zes weken (of elke derde dosis nivolumab als de
dosering vertraagd is) 1 mg/kg ipilimumab
B2. Placebo: placebo-infusie met dezelfde frequentie als de nivolumab- en
ipilimumab-infusies
B3. Monotherapie met nivolumab: om de twee weken 240 mg nivolumab; en om de zes
weken (of elke derde dosis nivolumab als de dosering vertraagd is)
ipilimumab-placebo

De randomisatie wordt uitgevoerd door een geautomatiseerd systeem. Patiënten
krijgen een behandeling op basis van de pathologie van hun tumor en het type
nefrectomie (gedeeltelijk of volledig).

De nefrectomie moet minimaal 4 weken en maximaal 12 weken voorafgaand aan de
randomisatie zijn uitgevoerd.

Tumorweefsel dat binnen drie maanden voorafgaand aan de inschrijving is
verzameld, bij voorkeur tijdens de nefrectomie, moet worden verstrekt voor
biomarkeranalyses.

Minstens 4 weken na de nefrectomie moeten scans voor screenings/nulmetingen
worden gemaakt en naar de radiologisch leverancier worden gestuurd, zodat een
comité door middel van geblindeerde, onafhankelijke, centrale beoordeling een
ziektevrije status kan bevestigen. Indien beschikbaar wordt ook gevraagd om
scans voorafgaand aan de nefrectomie. Of de patiënt in aanmerking komt, moet
voorafgaand aan de randomisatie worden bevestigd door middel van geblindeerde,
onafhankelijke, centrale beoordeling. Daarom wordt verzocht dat de scans die
voorafgaand aan de nefrectomie zijn gemaakt (indien beschikbaar) en scans voor
nulmetingen binnen 8 weken na de nefrectomie naar het comité worden gestuurd
voor geblindeerde, onafhankelijke, centrale beoordeling, zodat het comité op
tijd een beslissing kan doorgeven.

De behandeling moet binnen 36 weken na de eerste dosis worden voltooid.
Eventuele cycli die niet binnen 36 weken na de eerste dosis worden ontvangen,
worden weggelaten. De patiënt gaat naar de follow-upfase.
De beoordeling van tumoren vindt plaats volgens het activiteitenschema of
totdat de onderzoeker een recidief identificeert dat wordt bevestigd met
geblindeerde, onafhankelijke, centrale beoordeling. Monsters voor evaluatie van
de farmacokinetiek en immunogeniciteit, biomarkerbeoordelingen en vragenlijsten
voor de levenskwaliteit worden verzameld volgens het activiteitenschema. Bij
ieder klinisch bezoek wordt de beoordeling van bijwerkingen gedocumenteerd.

De follow-upfase begint nadat 12 cycli zijn voltooid; of wanneer wordt besloten
dat een patiënt stopt met de onderzoekstherapie (geen verdere behandeling
volgens de onderzoekstherapie); of in week 36, afhankelijk van wat eerst komt.
Uit veiligheidsoverwegingen krijgen patiënten twee follow-upbezoeken (FU1 en
FU2) binnen respectievelijk ongeveer 30 en 100 dagen vanaf de laatste dosis van
de onderzoekstherapie. Eventuele blijvende bijwerkingen die gerelateerd zijn
aan de behandeling, worden gevolgd tot het moment waarop de toxiciteiten
verdwijnen, herstellen tot het niveau van de nulmeting of als onomkeerbaar
worden bestempeld. Na het tweede follow-upbezoek wordt van alle patiënten om de
12 weken (±1 week) de totale overleving gevolgd totdat de patiënten overlijden,
hun toestemming intrekken of uit het zicht van de follow-up raken, of totdat
het onderzoek wordt beëindigd.

A1. Behandeling met nivolumab in combinatie met ipilimumab: om de twee weken 240 mg nivolumab; en om de zes weken (of elke derde dosis nivolumab als de dosering vertraagd is) 1 mg/kg ipilimumab A2. Placebo: placebo-infusie met dezelfde frequentie als de nivolumab- en ipilimumab-infusies Deel B Behandelingen B1. Behandeling met nivolumab in combinatie met ipilimumab: om de twee weken 240 mg nivolumab; en om de zes weken (of elke derde dosis nivolumab als de dosering vertraagd is) 1 mg/kg ipilimumab B2. Placebo: placebo-infusie met dezelfde frequentie als de nivolumab- en ipilimumab-infusies B3. Monotherapie met nivolumab: om de twee weken 240 mg nivolumab; en om de zes weken (of elke derde dosis nivolumab als de dosering vertraagd is) ipilimumab-placebo Elke cyclus duurt 2 weken (14 dagen). Patiënten krijgen de onderzoeksgeneesmiddelen tot het einde van 12 cycli (12 doses nivolumab en 4 doses ipilimumab), of tot een recidief wordt geïdentificeerd

Als onderdeel van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat zij het
centrum meermaals bezoeken. Daar zullen zij een lichamelijk onderzoek
ondergaan, worden de vitale functies gemeten, krijgen zij bloedtests voor
beoordeling van de veiligheid, zwangerschapstests (voor vrouwen die zwanger
kunnen worden) en worden zij bewaakt op bijwerkingen. Bij bepaalde bezoeken zal
ook bloed worden afgenomen voor onderzoeksdoeleinden (onderzoek naar FK,
immunogeniciteit en biomarkers).
Als er geen gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is of het monster te lang
geleden (langer dan 3 maanden) was afgenomen, moeten patiënten een biopsie
ondergaan om deel te nemen. Afname van een tumorweefselbiopt na progressie is
optioneel.
Daarnaast zullen patiënten radiografisch worden beoordeeld (met CT of MRI) 23,
36 en 52 weken na de eerste dosis. Deze beoordelingen vinden daarna elke 6
maanden plaats tot in jaar 6 en vervolgens jaarlijks tot jaar 10.

De frequentie van de bezoeken en het aantal procedures dat tijdens het
onderzoek wordt uitgevoerd, worden over het algemeen beschouwd als meer dan de
standaardbehandeling. De procedures worden uitgevoerd door getraind medisch
personeel en alles zal in het werk worden gesteld om eventuele risico*s of
ongemakken voor de patiënt tot een minimum te beperken.
Behandelingen tegen kanker hebben vaak bijwerkingen, die soms levensbedreigend
zijn. Een commissie voor gegevenscontrole (Data Monitoring Committee, DMC) zal
de veiligheidsgegevens gedurende het onderzoek beoordelen. Een nieuwe, op de
natuurlijke afweer gerichte therapie, zoals nivolumab en ipilimumab, kan
mogelijk klinisch voordeel bieden en leiden tot een betere afloop voor
patiënten met deze ziekte. Net als bij alle experimentele geneesmiddelen en
wetenschappelijke onderzoeken zijn er echter onbekende risico*s.
Onderzoeksmedicatie en proceduregerelateerde risico*s worden gedetailleerd
beschreven in de informatiebrief voor patiënten, zodat patiënten volledig
geïnformeerd zijn, voordat zij akkoord gaan met deelname aan het onderzoek.