Een gerandomiseerd enkelvoudig geblindeerd fase 2-onderzoek naar temozolomide plus radiotherapie in combinatie met nivolumab of placebo bij volwassen proefpersonen die voor het eerst zijn gediagnosticeerd met MGMT-gemethyleerd (tumor-O6-methylguanine-DNA-methyltransferase) glioblastoom.

Een glioblastoom is een bijzonder invasieve en agressieve hersentumor met hoge
sterfte en morbiditeit ondanks de huidige behandelingen. De bijwerkingen die
verbonden zijn aan de tweedelijns behandeling zoals herhaaldelijke resectie van
hersenweefsel, bestralingstherapie en andere chemotherapiemiddelen bij deze
proefpersonen kunnen zeer giftig zijn voor de patiënt en kunnen complicaties op
de lange termijn inhouden.
Er is een dringende behoefte aan nieuwe behandelingsinterventies om de
klinische resultaten en kwaliteit van leven te verbeteren voor proefpersonen
die aan GBM lijden. Bij monotherapie met nivolumab werd klinische activiteit
waargenomen in verschillende types tumoren, inclusief geavanceerd melanoom,
niet-kleincellige longkanker en niercelkanker. Nivolumab heeft een te hanteren
veiligheidsprofiel aangetoond bij meer dan 700 patiënten bij klinische
onderzoeken.
Gegeven de recente kansen in algehele overleving, bereikt met
immunotherapeutica bij melanoom en prostaatkanker, geloven onderzoekers dat
behandeling met immunotherapiemiddelen (medicaties die gebruikmaken van het
immuunsysteem van het lichaam om de kankercellen aan te vallen) beloftes
inhouden bij andere, moeilijk te behandelen kankers zoals GBM.
Dit onderzoek bevat proefpersonen met voor het eerst gediagnosticeerde
glioblastoom, van wie de tumor een bepaald biomarkerprofiel heeft dat
gemethyleerde methylguanine methyltransferase (methylated O6-methylguanine-DNA
methyltransferase, MGMT) wordt genoemd. Van dit MGMT-gentype is het belang
aangetoond voor de voorspelling van de respons van GBM-tumoren op chemotherapie.
Patiënten met MGMT-ongemethyleerde GBM worden in CA209-498 onderzocht, maar
patiënten met GBM met gemethyleerd MGMT kunnen ook profiteren van de toevoeging
van immunotherapie aan chemoradiatie. In dit begeleidende fase 2-onderzoek
zullen we het toegevoegde voordeel van nivolumab inschatten voor proefpersonen
die radiotherapie (RT) + temozolomide (TMZ) ontvangen. Afhankelijk van de
testomstandigheden wordt de MGMT-status bij naar verwachting ongeveer 5-10% van
de gehele populatie als deels gemethyleerd of onbepaald gerapporteerd.

Het vergelijken van de progressievrije overleving (progression-free survival,
PFS) van proefpersonen met voor het eerst gediagnosticeerd MGMT-gemethyleerd of
onbepaald GBM subtypes die worden behandeld met RT plus TMZ in combinatie met
nivolumab of placebo. PFS wordt bepaald door BICR (Geblindeerde Onafhankelijke
Centrale Beoordeling) gebaseerd op RANO criteria.

Opzet van het onderzoek:
In dit onderzoek worden volwassen (* 18 jaar) mannelijke en vrouwelijke
proefpersonen ingeschreven bij wie voor het eerst MGMT-gemethyleerd,
gedeeltelijk gemethyleerd of onbepaald GBM (kwaadaardig glioom van graad IV,
inclusief gliosarcoom) is gediagnosticeerd en die geen eerdere behandeling
hebben gekregen dan een operatie. De proefpersonen mogen geen extracraniale of
leptomeningeale aandoening, secundaire GBM of een recidief van GBM hebben.
Ingeschreven worden klinisch geschikte proefpersonen die een tumor-MGMT-assay
hadden door een centraal laboratorium als onderdeel van onderzoek CA209498 en
niet geslaagd zijn voor de screening vanwege hun MGMT-methyleringsstatus.
Er worden in totaal naar verwachting ongeveer 693 proefpersonen ingeschreven om
693 geschikte proefpersonen te kunnen randomiseren. Na ondertekening van het
toestemmingsformulier wordt de geschiktheid voor randomisatie gedocumenteerd.
De proefpersonen die gereed zijn om met de onderzoeksbehandeling te beginnen,
worden in een verhouding 1:1 gerandomiseerd naar de groep RT/TMZ/nivolumab of
de groep RT/TMZ/placebo, gestratificeerd naar partiële versus totale resectie.
Alle proefpersonen die de behandelingsfase starten (d.w.z. alle gerandomiseerde
proefpersonen) worden opgevolgd voor veiligheid en verdraagbaarheid,
tumorprogressie en overleving.
Een contrastversterkte MRI-scan als basislijn moet worden uitgevoerd ongeveer 4
weken (* 1 week) na voltooiing van radiotherapie, daarna om de 8 weken (* 1
week) tot 24 maanden na de randomisatie, en daarna om de 12 weken tot
progressie ongeacht het behandelingsschema. De tumorprogressie zal beoordeeld
worden aan de hand van criteria voor radiologische evaluatie in neuro-oncologie
(Radiologic Assessment in Neuro-Oncology, RANO). Er worden bijkomende
beoordelingen uitgevoerd voor de cognitieve functie, de neurologische functie,
biomarkers, en de resultaten van de door de patiënt gerapporteerde kwaliteit
van leven.
Na stopzetting van de onderzoeksbehandeling om eender welke reden, gaan alle
gerandomiseerde proefpersonen verder naar een follow-upfase. Er worden op korte
termijn bezoeken vastgelegd voor rapportage van bijwerkingen in verband met de
behandeling. Alle proefpersonen bij wie geen ziekteprogressie werd gedetecteerd
op het tijdstip van stopzetting van de onderzoeksbehandeling, worden nauwgezet
opgevolgd voor progressie. Alle proefpersonen worden opgevolgd voor overleving;
een navolgende behandeling wordt geregistreerd.
Een datamonitoringcommissie (DMC) zal in de loop van het onderzoek regelmatig
samenkomen om er voor te zorgen dat de veiligheid van de proefpersonen
zorgvuldig bewaakt wordt.

Onderzoeksgeneesmiddel(en), dosis en toedieningswijze, duur van behandeling met onderzoeksgeneesmiddel(en): Nivolumab (BMS-936558) 240 mg IV of placebo als een infusie van 30 minuten om de 2 weken voor in totaal 8 dosissen, gevolgd door nivolumab 480 mg als een infusie van 30 minuten om de 4 weken beginnend na 8 dosissen tot progressie, onaanvaardbare toxiciteit (of andere redenen), en temozolomide 75 mg/m2 oraal dagelijks gedurende radiotherapie gevolgd door een onderbreking van 4 weken, daarna 6 cycli (van elk 28 dagen) temozolomide op dag 1-5 met 150 mg/m2 in cyclus 1 verhoogd tot 200 mg/m2 indien verdragen tot maximaal 6 cycli. Al deze verbindingen worden door de sponsor geleverd. Als gevolg van aanzienlijke problemen met de levering van temozolomide (TMZ), zal de site worden toegestaan >>om te kopen en te gebruiken TMZ (140 mg, 100 mg en 20 mg capsules) van de lokale markten tot dit tekort probleem is opgelost. Het zou worden vergoed door BMS.

Als onderdeel van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat zij
meerdere bezoeken afleggen aan het centrum, waar zij lichamelijke onderzoeken,
metingen van de vitale functies waaronder zuurstofsaturatieniveaus, bloedtests
voor veiligheidsbeoordeling, zwangerschapstests (voor vrouwen in de vruchtbare
leeftijd) en monitoring op bijwerkingen zullen ondergaan. Verder ondergaan
patiënten om de 8 weken een radiografische beoordeling van de tumor(en) via
MRI, tot 24 maanden en vervolgens om de 12 weken tot ziekteprogressie of
beëindiging van de behandeling, dat wat later optreedt.
Voor onderzoeksdoeleinden (FK en immunogeniciteit) zullen bij bepaalde bezoeken
bloedmonsters worden afgenomen, waaronder biomarkermonsters.
De frequentie van de bezoeken en het aantal procedures dat tijdens dit
onderzoek wordt uitgevoerd, worden over het algemeen beschouwd als meer dan de
standaard zorgbehandeling. Deze procedures worden uitgevoerd door geoefende
medische professionals en er zal alles aan worden gedaan om eventuele risico*s
of ongemak voor de patiënt zo veel mogelijk te beperken.
Behandeling voor kanker heeft vaak bijwerkingen, waarvan sommige
levensbedreigend zijn.
Vanwege de mogelijkheid op klinisch betekenisvolle nivolumab-gerelateerde
bijwerkingen (adverse effects, AE*s) die vroege herkenning en onmiddellijke
interventie vereisen, zijn er beheersalgoritmen ontwikkeld om onderzoekers te
assisteren bij het beoordelen en beheersen van de volgende groepen
bijwerkingen: gastro-intestinale, pulmonaire, hepatische, endocrinopathische en
neurologische bijwerkingen en bijwerkingen aan de nieren en de huid.