Een gerandomiseerde fase II studie naar de verdraagbaarheid en werkzaamheid van het toevoegen van ibrutinib aan 10 dagen decitabine bij patiënten van 66 jaar of ouder, niet fit voor intensieve chemotherapie, met onbehandelde acute myeloïde leukemie (AML) en hoog risico myelodysplastisch syndroom (MDS).
Een studie in het kader van een programma van gerandomiseerde fase II studies in UNFIT AML/high risk MDS patienten

Dit onderzoek heeft als doel het ontwikkelen van een effectieve behandeling
voor UNFIT (hematopoetische celtransplantatie co-morbiditeits index (HCT-CI) >=
3 oudere AML patienten, voor wie de huidige behandelingsstrategieën zeer
onbevredigend zijn.
Nieuwe behandelingsmodaliteiten worden geïntroduceerd en geëvalueerd in
multipele parallelle gerandomiseerde studies die binnen het kader van een
master protocol zullen worden uitgevoerd.
Het schema van dit onderzoek bestaat uit de op dit moment als één van de beste
beschouwde behandeling voor UNFIT oudere AML patiënten (het 10 daagse
decitabine schema). Na een maximum van drie 10 daagse kuren, of minder indien
een goede respons wordt bereikt, wordt de behandeling voortgezet met 5 daagse
decitabine kuren. Deze behandeling wordt vergeleken met decitabine gecombineerd
met een onderzoeksmedicijn.

Het eerste middel wat toegevoegd zal worden aan het 10-daagse decitabine schema
is de BTK inhibitor ibrutinib. De rationale voor ibrutinib is:
1) de hoge expressie en fosforylering in AML cel lijnen en CD34+ AML blasten;
2) de centrale rol van BTK in veel belangrijke signaling pathways in AML (e.g.
CXCR4, TLR, Flt3-ITD);
3) de in-vitro activiteit van ibrutinib tegen AML blasten;
4) de uitgebreide ervaring met ibrutinib gecombineerd met chemotherapie in
mantel cel lymfoom en CLL.

Primair
1. Het bepalen van het effect van Ibrutinib toegevoegd aan het 10 daagse
decitabine schema op de cumulatieve CR/CRi rate na 3 kuren in een
gerandomiseerde vergelijking

Secondair
1. Het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van Ibrutinib toegevoegd
aan een 10-daagse decitabine behandeling voor AML (frequentie en ernst van
toxiciteit en duur van neutropenie and thrombocytopenie).
2. Het bepalen van het werkzaamheidsprofiel (respons rate (CR, CRi, PR), event
free survival (EFS) en overall survival (OS)) van de 2 behandelingsstrategieën
(decitabine vs decitabine + ibrutinib).
3. Het bepalen van het effect van 3 dagen ibrutinib monotherapie
(pre-treatment) op aantal WBC, aantal circulerende blasten, en translationele
eindpunten (mass cytometry).
4. Het meten van MRD door middel van immunofenotypering en PCR in relatie tot
klinische respons parameters.
5. Het identificeren van potentiele biomarkers die voorspellend zijn voor
respons, EFS en OS, met behulp van exploratieve analyses (gene mutations,
kinome, methylome).
6. Het evalueren van de prognostische waarde van de baseline lichamelijke and
functionele conditie, gebruik makend van uitgebreide geriatrische assessment
tools (short physical performance battery (SPPB) en activities of daily living
(ADL) op de behandelingsuitkomst.

Dit is een prospectieve, open label, multicenter onderzoek dat wordt
uitgevoerd in het kader van een masterprotocol met multipele parallelle
gerandomiseerde fase II armen.

Patienten in dit onderzoek worden behandeld met een 10-daagse decitabine behandeling met of zonder ibrutinib. The start dosering van ibrutinib zal 560 mg een maal daags zijn. Tijdens deel A, run-in fase van het onderzoek zal het dosis niveau van ibrutinib worden vastgesteld.

Het voordeel van dit onderzoek is dat oudere AML patienten met co-morbiditeit:
1) geen intensieve toxische chemotherapie hoeven te ontvangen (waarvan is
aangetoond dat deze samengaat met 30% dag-28 mortaliteit);
2) behandeling krijgen (ipv beschouwd te worden als niet geschikt voor
behandeling)
De belasting en risico bestaan met name uit een extra beenmerg aspiraat en
bloedname op dag 1 voor mensen die loten voor behandeling met ibrutinib, en het
afnemen van extra materiaal tijdens routine onderzoeken
(bloedafname/beenmergaspiraat). Ook wordt een geriatrische assessment gedaan