Een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase III onderzoek naar AG-120 in combinatie met azacitidine bij proefpersonen * 18 jaar met eerder onbehandelde acute myeloïde leukemie met een IDH1-mutatie

Acute myeloid leukemia is een agressieve hematologische maligniteit met een
slechte prognose. Patiënten die niet beschouwd worden als kandidaten voor
standaard intensieve chemotherapie (IC), omdat ze ouder zijn met comorbiditeit,
slechte functioneringsstatus, of ziekte-gerelateerde negatieve prognostische
risicofactoren, hebben vooral een slechte prognose met een overlevingsmediaan
van 2 tot 10 maanden; deze patiënten worden vaak behandeld met BSC of laag
intensieve therapiëen zoals LDAC of hypomethylerende agentia, inclusief
azacitidine. Azacitidine is een analoog van de pyrimidine nucleoside cytidine,
een DNA methyltransferase inhibitor waarvan aangetoond is dat het geassocieerd
is met een langdurende verlaging in promoter DNA methylatie en veranderde
genexpressie in kritieke regulerende pathways. Daarnaast is azacitidine
cytotoxisch. Behandeling met azacitidine heeft een aangetoonde klinische
activiteit in AML en een bemoedigende mediaan Overall Survival (OS) van 9 tot
10 maanden bij patiënten die niet geschikt zijn voor standaard IC.

Mutaties in het IDH1 enzym zijn geïdentificeerd in verschillende tumoren,
inclusief AML. Het resulterende mutant IDH eiwit zet alpha-ketoglutaraat (*-KG)
om naar de oncometaboliet 2-HG, waarvan aangetoond is dat het DNA
hypermethylatie veroorzaakt door het remmen van methylcytosinedioxygenase TET2
en histon hypermethylatie door middel van competitieve inhibitie van *-
KG-afhankelijke Jumonji-C histon demethylases, waardoor brede epigenetische
veranderingen veroorzaakt worden en myeloide differentiatie geblokkeerd wordt.
AG-120 is een specifieke inhibitor van het IDH1 mutant eiwit; non-klinische
studies hebben aangetoond dat AG-120 effectief de activiteit van het IDH mutant
eiwit remt, waardoor 2-HG verminderd wordt in tumoren en de IDH
mutatie-geïnduceerde histon- en DNA-hypermethylatie terug gedraaid worden.
Initiele klinische data van de lopende, open-label, fase I studie met alleen
AG-120 bij proefpersonen met R/R AML (AG120-C-001) heeft aangetoond dat AG-120
over het algemeen goed wordt verdragen en de differentiatie van leukemische
blastcellen in gang zet, wat uiteindelijk leidt tot een reductie in gemiddelde
plasma 2-HG concentraties en bewijs van substantiele klinische activiteit.

Deze data wijst er op dat een combinatie van een remmer van het IDH1 mutant
eiwit met een DNA methyltransferase remmer zoals azacitidine uiteindelijk
mogelijk voor een bijkomstig of een synergistisch antitumoreffect kan leiden.
Azacitidine vermindert DNA methylatie niveaus niet specifiek, omdat het DNA
methyltransferase activiteit remt, terwijl AG-120 indirect DNA methylatie
niveaus remt door 2-HG uit te putten en enzymfunctie van *-KG-afhankelijke
enzymen te herstellen. Een synergistische interactie tussen azacitidine en
AG-120 kan een gecombineerde impact hebben op DNA methylatie, door op dezelfde
DNA loci of mogelijk op verschillende loci. Daarnaast is aangetoond dat de
combinatie van AG-120 en azacitidine differentiatie en apoptose verbeteren in
een leukemische cellijn (TF-1) die een IDH mutatie (R132) bevat.

Primaire doelstelling:
* Event-free survival (EFS) vergelijken tussen AG-120 + azacitidine en placebo
+ azacitidine.

Belangrijkste secundaire doelstellingen:
* Om de volledige remissie (CR) -snelheid tussen AG-120 + azacitidine en
placebo + azacitidine te vergelijken. EFS wordt gedefinieerd als de tijd van
randomisatie tot het optreden van overlijden ongeacht de reden, recidief van de
ziekte na remissie of MLFS, progressieve ziekte, of niet bereiken van complete
remissie (CR) of CR met incompleet hematologisch (neutrofielen en/of
bloedplaatjes) herstel (CRi) (omvat CR met incompleet herstel van bloedplaatjes
(CRp)) na 24 weken, wat het eerste optreedt, uitgaande van de door de
onderzoeker beoordeelde responsen. Remissie wordt gedefinieerd als CR of CRi
(waaronder CRp) na 24 weken. Als een proefpersoon geen CR of CRi (waaronder
CRp) bereikt na 24 weken, wordt een proefpersoon op dat moment als EFS
beschouwd. EFS zal worden gecensureerd als een nieuwe antikankerbehandeling
wordt ingesteld mocht dit gebeuren vóór een EFS.
* De algehele overleving (OS) vergelijken tussen AG-120 + azacitidine en
placebo + azacitidine. CR wordt gedefinieerd als: blasten in het beenmerg < 5%
en geen Auer-staven; afwezigheid van extramedullaire ziekte; absoluut aantal
neutrofielen (ANC) > 1,0 × 109/l (1000/µl); aantal bloedplaatjes > 100 × 109/l
(100.000/µl); en geen afhankelijkheid van transfusies van rode bloedcellen.
* De complete remissie (op basis van de door de onderzoeker beoordeelde
IWG-responscriteria voor AML) met partieel hematologisch herstel (CRh)
vergelijken tussen AG-120 + azacitidine en placebo + azacitidine. CRh wordt
gedefinieerd als een CR met partieel herstel van perifeer bloedbeeld (< 5%
blasten in het beenmerg, bloedplaatjes > 50.000/µl, ANC > 500/µl) en zal door
de sponsor worden afgeleid.
* Het objectieve-responspercentage (ORR) vergelijken tussen AG-120 +
azacitidine en placebo + azacitidine, beoordeeld door de onderzoeker. ORR wordt
gedefinieerd als het percentage CR, complete remissie met incompleet
hematologisch (neutrofielen en/of bloedplaatjes) herstel (CRi [omvat CR met
incompleet herstel van bloedplaatjes (CRp)]), partiële remissie (PR) en
morfologisch leukemievrije toestand (MLFS). De beste respons wordt berekend aan
de hand van de volgende hiërarchie: 1) CR; 2) CRi (waaronder CRp); 3) PR; en 4)
MLFS.

AG120-C-009 is een mondiaal, multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd fase III klinisch onderzoek om de veiligheid en
werkzaamheid te evalueren van AG-120 + azacitidine vs. placebo + azacitidine
bij volwassen proefpersonen met eerder onbehandelde IDH1m AML die worden
beschouwd als geschikte kandidaten voor niet-intensieve therapie.
Het primaire eindpunt (te weten OS) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de
randomisatie tot aan het overlijden, ongeacht de reden. De belangrijkste
secundaire werkzaamheidseindpunten zijn EFS, CR-percentage, CR- +
CRh-percentage (met CRh afgeleid door sponsor), en ORR.

Na verstrekking van ondertekende geïnformeerde toestemming zullen alle
proefpersonen screeningsprocedures ondergaan binnen 4 weken (28 dagen)
voorafgaand aan randomisatieom geschiktheid te bepalen. Voor alle proefpersonen
wordt genmutatieanalyse ter bevestiging van IDH1m op een monster van beenmerg
en/of perifeer bloed en kiembaanmutatieanalyse van een uitstrijkje van het
wangslijmvlies uitgevoerd, en dit kan plaatsvinden voorafgaand aan het
28-daagse tijdskader voor screening. Bevestiging door het centrale laboratorium
van IDH1m-status is vereist voor opname in het onderzoek. Bijkomende
screeningsprocedures zijn onder andere: medische voorgeschiedenis en
medicatiegeschiedenis; beenmergaspiratie/-biopsie voor morfologische analyses
en cytogenetica; volledig lichamelijk onderzoek; lichaamsfuncties;
elektrocardiogram (ecg) met 12 afleidingen; Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG) functionele status; echocardiografie (ECHO) of multi-gated acquisition
(MUGA; niet toegestaan voor proefpersonen in Duitsland) scan voor
linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF); klinisch laboratoriumonderzoek
(hematologie, chemie, coagulatie, en zwangerschapstest op serum); beoordelingen
inzake kwaliteit van leven (QoL); en verkennende biomarkertests.

Proefpersonen die in aanmerking komen voor onderzoeksbehandeling op grond van
de screeningstests, zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 voor
ontvangst van oraal AG-120 of bijpassend placebo, beide toegediend in
combinatie met subcutaan (SC) of intraveneus (IV) azacitidine. Stratificatie
van de randomisatie vindt plaats naar de novo status (de novo AML en secundair
AML) en geografische regio (Verenigde Staten/Canada; West-Europa, Israël, en
Australië; en rest van de wereld [ROW]).
De proefpersonen moeten minimaal 6 cycli met combinatietherapie ondergaan
tenzij er sprake is van recidief na het behalen van een CR, CRi (waaronder CRp)
of MLFS, ziekteprogressie nadat een proefpersoon eerder PR of stabiele ziekte
had bereikt, onaanvaardbare toxiciteit (bijwerking), een bevestigde
zwangerschap, terugtrekken door proefpersoon, beslissing van arts om
behandeling te beëindigen, overtreding van protocol, overlijden of einde van
het onderzoek.

De behandeling wordt als volgt toegediend:
* Alle proefpersonen ontvangen azacitidine 75 mg/m2/dag SC of IV gedurende de
eerste 1 week (7 dagen) (of op een schema van 5-2-2) van elke 4-weekse
(28-daagse) cyclus in combinatie met AG 120 of placebo eenmaal daags (QD) op
elke dag van de 4-weekse cyclus.
* Proefpersonen moeten de behandeling met AG-120 of placebo + azacitidine
blijven krijgen tot overlijden, recidief van de ziekte, ziekteprogressie,
onaanvaardbare toxiciteit (bijwerking), bevestigde zwangerschap, terugtrekken
door proefpersoon, beslissing van arts om behandeling te beëindigen,
overtreding van protocol of einde van het onderzoek.
o Ziekteprogressie (alleen gedefinieerd voor proefpersonen die eerder PR of
stabiele ziekte hebben bereikt) wordt gedefinieerd als bewijs van een stijging
van het percentage blasten in het beenmerg en/of stijging van het absolute
aantal blasten in het bloed: 1) > 50% toename van beenmergblasten ten opzichte
van de uitgangswaarden (er is een toename van minimaal 15 procentpunten vereist
in gevallen met < 30% blasten in de uitgangssituatie); of aanhoudend percentage
blasten in het beenmerg van > 70% gedurende minimaal 3 maanden; zonder ten
minste een verbetering van 100% in ANC tot een absoluut niveau (> 500/µl, en/of
bloedplaatjes tot > 50.000/µl niet getransfuseerd); 2) > 50% toename van
perifere blasten (WBC × % blasten) tot > 25.000/µl bij afwezigheid van
behandelingsgerelateerd differentiatiesyndroom; of 3) nieuwe extramedullaire
ziekte. Alle bepalingen ten aanzien van blasten in het beenmerg, blasten in het
perifere bloed en extramedullaire ziekte dienen te worden bevestigd door 2
opeenvolgende tests met een interval van 4 weken.
o Proefpersonen met een respons van minder dan CR of CRi (waaronder CRp) na 24
weken of later kunnen de behandeling blijven gebruiken als het
behandelingsvoordeel is aangetoond, gedefinieerd als één of meerdere van de
volgende situaties: 1) Transfusie-onafhankelijkheid tijdens
onderzoeksbehandeling; 2) ANC > 500/µl; of 3) bloedplaatjes > 50.000/µl.

Bij alle proefpersonen wordt de omvang van hun ziekte beoordeeld aan de hand
van een beenmergaspiraat (en biopt indien zorgstandaard) en monsters van
perifeer bloed bij screening en dag 1 (± 7 dagen) van week 9 en elke achtste
week daarna (week 17, 25, enz.); aan het einde van de behandeling (EOT); elke
achtste week gedurende de opvolging van de voorvalvrije overleving (EFS);
volgens klinische indicatie; en/of op elk moment wanneer ziekteprogressie wordt
vermoed. Het schema van ziektebeoordelingen mag niet worden gewijzigd vanwege
veranderingen in de start van de behandelingscycli (bv. in geval van
onderbreking van de behandeling die resulteert in een uitgestelde start van de
daaropvolgende cycli).

Gedurende de behandeling zal de respons worden geëvalueerd door de onderzoeker
op grond van de gewijzigde IWG-responscriteria voor AML en de richtlijnen van
het European LeukemiaNet (ELN) om de status van de proefpersoon en voortzetting
van de onderzoeksbehandeling te beoordelen. De responsbeoordelingen van de
onderzoeker zullen worden gebruikt voor de analyse van alle relevante
werkzaamheidseindpunten, tenzij anders gedefinieerd.

Alle proefpersonen zullen veiligheidsbeoordelingen ondergaan gedurende de
behandelperiode. Deze omvatten lichamelijk onderzoek, lichaamsfuncties, ECOG
PS, ecg, ECHO of MUGA voor LVEF volgens klinische indicatie (methode volgens de
zorgstandaard van de instelling, waarbij dezelfde methode wordt gebruikt voor
een individuele proefpersoon gedurende het gehele onderzoek; locaties in
Duitsland mogen alleen ECHO gebruiken), klinisch laboratoriumonderzoek
(hematologie, chemie en coagulatie), en beoordeling van bijwerkingen (AE's),
bijwerkingen die speciale aandacht behoeven (AESI's), ernstige bijwerkingen
(SAE's), AE's die leiden tot stopzetting of overlijden, en gelijktijdig
medicatiegebruik. De ernst van de toxiciteit zal worden gegradeerd volgens de
Common Terminology Criteria voor bijwerkingen versie 4.03 van het National
Cancer Institute.

De veiligheidsgegevens zullen regelmatig worden beoordeeld door een
onafhankelijke gegevensbewakingscommissie (IDMC) om de veiligheid van de
combinatietherapie te waarborgen. Deze beoordelingen zullen plaatsvinden nadat
de eerste 6, 12, 24 en 36 proefpersonen 1 behandelcyclus hebben volbracht of
zijn gestopt, wat het eerste optreedt. Daarna zullen er ongeveer elke 6 maanden
veiligheidsbeoordelingen worden uitgevoerd tot het onderzoek wordt
gedeblindeerd voor de definitieve werkzaamheidsanalyse.

Er zijn 2 geplande tussentijdse analyses voor OS. De eerste is een
futiliteitsanalyse die zal worden uitgevoerd wanneer ongeveer 93
OS-gebeurtenissen hebben plaatsgevonden (ongeveer 26 maanden nadat de eerste
proefpersoon is gerandomiseerd). De overweging om het onderzoek te stoppen zal
zijn gebaseerd op evaluatie door de IDMC van de totale veiligheids- en
werkzaamheidsgegevens die beschikbaar zijn op dat moment, inclusief een
geobserveerd hazard ratio (HR) van OS > 1,05 (ten gunste van de arm met placebo
+ azacitidine arm), op grond van de gamma (-2) error spending functie. De
tweede tussentijdse analyse, voor superioriteit, zal worden uitgevoerd wanneer
er ongeveer 185 OS-gebeurtenissen hebben plaatsgevonden (ongeveer 39 maanden
nadat de eerste proefpersoon is gerandomiseerd). Bij deze tussentijdse analyse
zou het onderzoek kunnen worden stopgezet om werkzaamheidsredenen als de
geobserveerde HR van OS is * 0,691 (eenzijdige p waarde * 0,006) ten gunste van
de arm met AG-120 + azacitidine, op grond van de alfa spending function
(O*Brien-Fleming) met behulp van de Lan-DeMets methode. De totale
inclusieperiode zal naar verwachting 44 maanden bedragen en de duur van het
onderzoek zal naar verwachting 54 maanden zijn. De uiteindelijke analyse van OS
zal worden uitgevoerd nadat er 278 OS-gebeurtenissen hebben plaatsgevonden
(ongeveer 54 maanden nadat de eerste proefpersoon is gerandomiseerd).

Alle patiënten moeten binnen 1 week na hun laatste dosis onderzoeksbehandeling
(AG-120/placebo + azacitidine) een beoordeling voor het einde van de
behandeling (EOT-beoordeling) ondergaan. Als een proefpersoon bij een regulier
bezoek met de onderzoeksbehandeling stopt, kunnen tijdens dat bezoek
EOT-beoordelingen worden uitgevoerd. Een veiligheidsbeoordeling na de
behandeling zal worden ingepland 4 weken (±3 dagen) na de laatste dosis
onderzoeksbehandeling. Alle proefpersonen die stoppen met de
onderzoeksbehandeling zonder een van de volgende zaken * overlijden, recidief
van de ziekte, ziekteprogressie, niet bereiken van CR of CRi (waaronder CRp) na
24 weken, intrekken van toestemming, of start van volgende
antikankerbehandeling * zullen elke 8 weken worden gevolgd voor EFS totdat er
278 OS-gebeurtenissen hebben plaatsgevonden.

Er zal elke 8 weken contact worden opgenomen met alle proefpersonen die nog in
leven zijn na een EFS voor overlevingsfollow-up tot aan overlijden,
terugtrekken door proefpersoon, afronding van onderzoek door proefpersoon,
beslissing van arts om behandeling te beëindigen of uit beeld raken voor
follow-up, of tot er 278 OS-gebeurtenissen hebben plaatsgevonden.

AG-120 (500 mg) of bijpassend placebo zal oraal QD (ongeveer elke 24 uur) gedurende week 1 t/m 4 in continue 4-weekse (28-daagse) cycli worden toegediend. Proefpersonen mogen de tabletten AG-120 of placebo met of zonder voedsel innemen. Proefpersonen moet worden verteld dat als ze de AG-120/placebo tabletten met voedsel innemen, ze dan een vetrijke maaltijd dienen te vermijden. Alle proefpersonen zal ook worden geadviseerd om grapefruit en grapefruitproducten te vermijden. Azacitidine zal SC of IV worden toegediend in een dosis van 75 mg/m2/dag gedurende 1 week elke 4 weken tot het einde van het onderzoek (tenzij de behandeling van de proefpersoon wordt gestopt), startend op dag 1 (± 3 dagen). In het geval dat er 2 of minder doses worden gemist tijdens de toedieningsperiode van 7 dagen, moet de toediening worden voortgezet, zodat de proefpersoon de volledige 7 dagen therapie krijgt. Als er 3 of meer doses worden gemist tijdens de toedieningsperiode van 7 dagen, moet de onderzoeker contact opnemen met de medische monitor en zal er op individuele basis een besluit worden genomen over de toediening. Er zijn 7 volledige dagen azacitidine vereist, maar afhankelijk van de praktijk van de instelling is een schema toegestaan van 5 dagen met dagelijkse dosering, gevolgd door geen dosering in het weekend en 2 dagelijkse doseringen aan het begin van de volgende week. Op dagen waarop zowel AG-120/placebo als azacitidine wordt gegeven, wordt AG 120/placebo vóór azacitidine gegeven.

De voorgeschreven onderzoeksmiddelen kunnen bijwerkingen geven.
- mogelijke bijwerkingen (adverse events) gerelateerd aan Vidaza (Azacitidine)
zijn beschreven in de SmPC Vidaza
- mogelijke bijwerkingen (adverse events) gerelateerd aan AG-120 zijn
beschreven in de investigator Brochure sectie 6.5 Potential risks.

Risico*s van bloedafname
Tijdens dit onderzoek worden kleine hoeveelheden bloed afgenomen uit een ader.
Met dit bloed worden tests uitgevoerd zodat uw artsen kunnen zien hoe het met u
gaat en om de hoeveelheden van bepaalde stoffen in bloed te meten. Bloedafname
kan pijn veroorzaken op de plaats waar de naald wordt ingebracht, en er bestaat
een kleine kans op blauwe plekken en/of infectie op de prikplaats. Sommige
mensen worden duizelig, krijgen maagklachten of vallen flauw wanneer hun bloed
wordt afgenomen.

Risico*s van beenmergaspiratie en/of -biopsie
De risico*s van een beenmergaspiratie en/of -biopsie bestaan onder andere uit:
pijn, roodheid, zwelling, overmatig bloeden, blauwe plekken of infectie op de
plaats waar de naald wordt ingebracht. Er kan een allergische reactie optreden
op het lokale verdovingsmiddel dat wordt gebruikt om de huid boven de
biopsieplaats gevoelloos te maken.
Voor meer informatie over bijwerkingen en risico*s kunt u terecht bij uw
onderzoeksarts.

Stralingsbelasting
Bij de Multigated Acquisition (MUGA)-scan tijdens de screeningsbeoordelingen
wordt gebruikgemaakt van radioactieve stoffen. De totale stralingsbelasting in
dit onderzoek is ongeveer 10 mSv. Ter vergelijking: de achtergrondstraling in
Nederland is ongeveer 2,5 mSv per jaar.
Als u vaker meedoet aan wetenschappelijk onderzoek met stralingsbelasting,
bespreekt u dan met de onderzoeker of deelname nu verstandig is.
De straling die tijdens het onderzoek wordt gebruikt kan leiden tot schade aan
uw gezondheid. Dit risico is echter klein. Wel adviseren we u de komende tijd
niet nogmaals aan een wetenschappelijk onderzoek met stralingsbelasting mee te
doen. Onderzoek of behandeling met straling om een medische reden is geen
bezwaar.

Benefit
Isocitraatdehydrogenase 1 (IDH1) is een eiwit dat is betrokken bij de normale
celstofwisseling, het proces waardoor uw lichaamscellen energie krijgen. Bij
bepaalde soorten ziekten (zoals AML) is een afwijkende vorm van het IDH1-eiwit
aanwezig in de kankercellen. Wanneer IDH1 in deze vorm aanwezig is, zorgt dit
voor te veel 2-hydroxyglutaraat (2-HG), een stof die in lage concentraties in
normale cellen aanwezig is. Wanneer te veel 2-HG aanwezig is, kan dit
belemmeren dat onrijpe cellen uitgroeien tot normaal functionerende cellen, wat
kan resulteren in leukemie.
AG-120 kan het afwijkende IDH1-eiwit blokkeren en kan de concentratie 2-HG in
zieke cellen tot een normale concentratie verlagen.

Per 16 januari 2020 zijn, cumulatief gezien, ongeveer 2187
proefpersonen/patiënten blootgesteld aan 1 of meer doses ivosidenib (AG-120),
waarbij de meeste proefpersonen/patiënten werden blootgesteld in klinische
onderzoeken en in de postmarketing setting. Ivosidenib (AG-120) is gegeven aan
ongeveer 171 gezonde vrijwilligers en er zijn geen ernstige bijwerkingen
vastgesteld die verband houden met ivosidenib (AG-120). In de klinische
setting, hebben 897 proefpersonen ivosidenib (AG-120) gekregen, samen met 189
proefpersonen die ivosidenib hebben gekregen in uitgebreide/compassionate use
programma's, investigator-sponsored studies en partner studies. Bovendien
ontvingen 1101 patiënten ivosidenib (AG-120) in de postmarketing setting.