Een multicenter, open-label fase 1-veiligheidsonderzoek naar AG-120 of AG-221 in combinatie met inductietherapie en consolidatietherapie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie met een IDH1- en/of IDH2-mutatie

AG-120 en AG-221 zijn nieuwe middelen en zijn krachtige remmers van IDH mutante
eiwitten
(IDH1 en IDH2, respectievelijk). Remming door kleine moleculen van het mutant
IDH eiwit vertegenwoordigt een gerichte aanpak van de behandeling van kanker.
Directe remming van de gain-of-function activiteit van het IDH gemuteerde eiwit
is bedoeld om de productie van de oncogene metaboliet 2-HG remmen. AG-120 en
AG-221 zijn uitgebreid geëvalueerd in niet-klinische studies en is aangetoond
dat ze de gain-of-function activiteit effectief remmen van het gemuteerde eiwit
dat leidt tot> 90% vermindering van de potentiële oncometabolite 2-HG in de
tumor.

Voorlopige klinische gegevens hebben aangetoond dat de middelen veilig zijn en
goed zijn te verdragen bij doses die zijn geëvalueerd. Aanzienlijke verlaging
van de gemiddelde plasma 2-HG-concentraties zijn waargenomen in patiënten
behandeld met AG-120 en AG-221, en tekenen van klinische activiteit.

Deze fase 1 studie is ontworpen om te bepalen of AG-120 en AG-221 veilig is en
of ze klinische
activiteit tonen bij patiënten met AML inductie en consolidatie therapie, en om
de aanbevolen fase 2 dosis (RP2D) voor de combinatiebehandeling te bepalen.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is:
• Het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van AG-120 en AG-221
wanneer toegediend met inductie- en consolidatietherapie bij patiënten met
nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) met een
isocitraatdehydrogenase-1 (IDH1)- en/of isocitraatdehydrogenase-2 (IDH2)-mutatie

Secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
• Het karakteriseren van de farmacokinetiek van AG-120 en AG-221 in
plasmamonsters wanneer toegediend met AML-inductietherapie en
-consolidatietherapie;
• Het vaststellen van de aanbevolen fase 2-dosering (RP2D) van AG-120 en AG-221
wanneer toegediend met AML-inductie- en -consolidatietherapie;
• Het evalueren van 2-hydroxyglutaraat (2-HG)-gehalten in plasma;
• Het evalueren van de klinische activiteit van AG-120 en AG-221 in combinatie
met AML-inductie- en -consolidatietherapie;

Exploratieve doelstellingen van dit onderzoek zijn:
• Het evalueren van de farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) relatie
tussen AG-120 of AG-221 en 2-HG-remming in plasma;
• Het evalueren van PK van de anthracyclines en diens metabolieten in plasma
wanneer toegediend met AG-120 of AG-221;
• Het karakteriseren van de effecten van AG-120 en AG-221 (wanneer toegediend
met inductie- en consolidatietherapie) op AML aan de hand van de bepaling van
veranderingen in cellulaire differentiatie en veranderingen in histon- en
desoxyribonucleïnezuur (DNA)-methylatieprofielen van cellen met IDH1- en/of
IDH2-mutaties en wildtype leukemie cellen;
• Het evalueren van de genmutatiestatus, algemene genexpressieprofielen en
andere mogelijke prognostische markers (bv. cytogenetica) in cellen met IDH1-
en/of IDH2-gemuteerde leukemie cellen en plasma, alsook in populaties van
IDH-wildtype-cellen, ter bestudering van voorspellers van
antileukemieactiviteit en/of resistentie;
• Het evalueren van 'minimal-residual disease' (MRD)/leukemische stamcellen
(LSCs) met gebruikmaking van multiparameter-flowcytometrie (MFC) en moleculaire
technieken.
• Het evalueren van IDH1 of IDH2 variant allel fractie (VAF) in bloed- of
beenmergmonsters voor en na inductie, behandeling en consolidatiecycli.

AG120-221-C-001 is een open-label, multicenter, klinisch fase 1-onderzoek voor
het evalueren van de veiligheid van AG-120 en AG-221 in combinatie met
AML-inductie- en -consolidatietherapie. In het onderzoek zullen maximaal 2
doseringsniveaus van AG-120 bij proefpersonen met een IDH1-mutatie en maximaal
2 doseringsniveaus van AG-221 bij proefpersonen met een IDH2-mutatie worden
geëvalueerd. AG-120 of AG-221 zullen worden toegediend met 2 soorten
AML-inductietherapie (cytarabine met ofwel daunorubicine, ofwel idarubicine) en
2 soorten AML-consolidatietherapie (mitoxantron met etoposide [ME] of
cytarabine). Voor proefpersonen die een tweevoudige (IDH1- en IDH2-) mutatie
hebben, zal de toekenning aan AG-120 of AG-221 gebaseerd zijn op de beslissing
van de onderzoeker en de onderzoekssponsor.

Een enkelvoudige dosis AG-120 of AG-221 zal oraal worden toegediend, te beginnen op dag 1 van de inductie voorafgaand aan daunorubicine/idarubicine en cytarabine, en vervolgens dagelijks tot en met de beëindiging van de behandeling of het einde van het onderzoek. Alternatieve doseringschema's voor AG-120 of AG-221 gedurende de inductie- en consolidatiecycli mogen verkend worden met goedkeuring van de onderzoekssponsor (bv. beginnen met AG-120 of AG-221 nadat in de inductietherapie de anthracycline toediening voltooid is). De doses AG-120 of AG-221 moeten binnen ±4 uur voor of na het geplande tijdstip worden ingenomen iedere dag op ongeveer dezelfde tijd. Iedere dagelijkse AG-221-dosis dient 2 uur na het vasten te worden ingenomen (water is toegestaan), en de inname van voedsel dient tot ten minste 1 uur na toediening van AG-221 te worden vermeden. Proefpersonen mogen AG-120 tabletten met of zonder voedsel innemen. Als proefpersonen AG-120 met voedsel innemen, dienen ze een maaltijd met veel vet te vermijden. Proefpersonen moeten worden geinstrueerd om de tabletten in zijn geheel in te slikken en niet op de tabletten te kauwen. Alle patiënten wordt geadviseerd om grapefruit en grapefruitproducten te vermijden. De dosis AG-120 die aan proefpersonen met een IDH1-mutatie zal worden toegediend, is 500 mg (tenzij er vanwege DLT's een dosisverlaging naar 250 mg is, zoals boven beschreven). De dosis AG-221 die aan proefpersonen met een IDH2-mutatie zal worden toegediend is 100 mg, tenzij er een dosisreductie naar 50 mg is door dosisbeperkende toxiciteiten. Er is voor AG-120 of AG-221 geen dosisescalatie binnen patiënten toegestaan tijdens inductie- of consolidatietherapie. Proefpersonen die na consolidatie verder gaan met de onderhoudstherapie kunnen gedurende maximaal 2 jaar vanaf dag 1 van de eerste inductiecyclus of tot relaps, ziekteprogressie of een onacceptabele toxiciteit of hematopoietische stamceltransplantatie, dagelijks AG-120 of AG-221 krijgen. Proefpersonen zullen verder gaan met de behandeling bij hun huidige dosis. Alternatieve doseringsschema's voor AG-120 of AG-221, inclusief toediening van verschillende doseringschema's in gelijktijdige cohorten, kunnen worden onderzocht indien goedgekeurd door het klinische onderzoeksteam.

Belasting:
De deelnemer zal extra bezoeken aan het ziekenhuis afleggen, de instructies
moeten opvolgen voor deelname aan het onderzoek en extra procedures/testen
ondergaan die vanwege het onderzoek worden uitgevoerd.

Risico:
Bijwerkingen van AG-120
AG-120 is aan proefdieren toegediend om erachter te komen welke mogelijke
bijwerkingen kunnen worden verwacht als het aan mensen wordt gegeven. AG-120 is
ook aan in totaal 66 gezonde vrijwilligers gegeven en er werden geen ernstige
bijwerkingen gezien. AG-120 is ook bestudeerd bij ongeveer 412 patiënten met
kanker.
AG-120 kan veranderingen veroorzaken in de elektrische activiteit van het hart,
QT-verlenging genaamd. QT-verlenging kan leiden tot een onregelmatige hartslag
die levensbedreigend kan zijn.

AG-120 alleen is in een klinisch onderzoek gegeven aan patiënten met een
vergevorderd stadium van bloedkanker. Een opmerkelijke bijwerking van AG-120 is
het *differentiatiesyndroom*, dat is beschreven bij andere middelen gericht
tegen leukemie. Het differentiatiesyndroom is een aandoening die een of meer
van de volgende symptomen kan omvatten: onverklaarde koorts, kortademigheid,
hoog aantal witte bloedcellen (bloedcellen die infecties bestrijden), hoog
aantal bloedplaatjes (bloedcellen die bij de stolling helpen) en/of vocht in of
rond de longen of het hart. Er kan dan verdere medische behandeling nodig zijn.

Andere ernstige, mogelijk levensbedreigende bijwerkingen kunnen onder meer
bestaan uit zwakheid, verlies van spierfunctie, doof gevoel, tintelend of
branderig gevoel dat wordt veroorzaakt door schade aan zenuwen en het
zenuwstelsel.

Het tumorlysissyndroom (TLS) is opgetreden bij patiënten die AG-120 ontvingen.
TLS wordt veroorzaakt door de snelle afbraak van kankercellen in reactie op een
behandeling. Dit kan leiden tot problemen met normale lichaamsfuncties en tot
zwakte, lage bloeddruk, spierkrampen, nierschade, onregelmatige hartslag en/of
schade aan andere organen. TLS kan levensbedreigend zijn.

Bij sommige patiënten kwamen verhoogde uitslagen van leverfunctietests voor.
Dit kan in verband worden gebracht met vermoeidheid en geelzucht (gele huid en
ogen).

De bijwerkingen die zeer vaak (dat wil zeggen bij 10% of meer van de patiënten)
zijn gemeld in klinisch onderzoek naar voortgeschreden bloedkankers, worden
hieronder opgesomd:
• vermoeidheid (heel moe zijn)
• diarree
• misselijkheid
• toename van het aantal witte bloedcellen (bloedcellen die infecties helpen
bestrijden)
• koorts en koorts met een zeer laag aantal witte bloedcellen
• zwelling van armen en benen
• een afname van het aantal rode bloedcellen in het bloed, waardoor u zich zwak
of moe kunt voelen (anemie)
• kortademigheid
• obstipatie
• pijn in gewrichten
• braken
• hoesten
• verminderde eetlust
• uitslag
• zwakte
• longontsteking
• lage bloeddruk
• mondzweertjes
• een verlaging van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die helpen bij de
stolling)
Vaak voorkomende ernstige bijwerkingen (bijwerkingen waarvoor opname in het
ziekenhuis nodig kan zijn) die werden gezien bij meer dan 5% van de patiënten
die AG-120 kregen in onderzoek naar bloedkankers in een vergevorderd stadium:
• toename van het aantal witte bloedcellen (bloedcellen die infecties helpen
bestrijden)
• koorts en koorts met een zeer laag aantal witte bloedcellen
• longontsteking
• een ernstige infectie door het hele lichaam (sepsis)
Andere ernstige bijwerkingen waren respiratoir falen (ernstige problemen met de
ademhaling) (2,5%) en lage bloeddruk (3,4%).

AG-120 alleen is gegeven aan patiënten met vaste tumoren, met inbegrip van
glioom (een soort kanker van de hersenen). Bijwerkingen die in dit klinisch
onderzoek zeer vaak werden gemeld (dat wil zeggen bij 10% of meer van de
patiënten) worden hieronder opgesomd:
• misselijkheid
• vermoeidheid
• diarree
Andere bijwerkingen die werden gezien bij minder dan 10% van de patiënten in
het onderzoek naar vaste tumoren, met inbegrip van glioom, zijn:
• braken
• een afname van het aantal rode bloedcellen waardoor u zich zwak of moe kunt
voelen (anemie)
• hoofdpijn
• buikpijn
• ophoping van vocht in de buik
• lage natriumspiegel (natrium is een soort zout of chemische stof in het
lichaam die de bloeddruk en de functie van spieren en zenuwen helpt reguleren)
Bij twee niet-menselijke soorten is langdurig (28 dagen) veiligheidsonderzoek
uitgevoerd om meer inzicht te krijgen in mogelijke bijwerkingen die relevant
kunnen zijn voor mensen. Bij dit onderzoek is een gedegen plan opgesteld om de
verwachte en/of onverwachte bijwerkingen die zich kunnen voordoen vast te
stellen en te behandelen. Op basis van de uitgevoerde 28-daagse
veiligheidsonderzoeken zullen onder andere de volgende belangrijke functies in
de gaten worden gehouden:

• hartritme en -functie
• leverfunctie
• nierfunctie
• beenmergfunctie: witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes

De effecten van AG-120 in combinatie met geneesmiddelen, voedsel of alcohol
zijn niet bekend. Praat met uw arts over het gebruik van alcohol,
geneesmiddelen (vrij verkrijgbaar, op recept verkrijgbaar) of drugs, voordat u
AG-120 gaat gebruiken. U mag geen grapefruit eten of grapefruitsap drinken
zolang u AG-120 gebruikt.


Bijwerkingen van AG-221

Differentiatiesyndroom (komt zeer vaak voor, de kans hierop is meer dan 10%):
Differentiatiesyndroom is alleen gemeld bij proefpersonen met bloedkanker en
werd niet gezien bij proefpersonen met andere vormen van kanker of bij gezonde
vrijwilligers.
Symptomen van het differentiatiesyndroom zijn onder andere kortademigheid
(dyspneu) of moeilijk ademen waarvoor mogelijk aanvullende zuurstof nodig is
(ademnood); koorts (pyrexie); huiduitslag; zwelling van de benen (oedeem
perifeer); een ophoping van vocht in de longen (longinfiltraten), rond de
longen (pleurale effusie) en rond het hart (pericardiale effusie) en een
toename van creatinine in het bloed (toename bloedcreatinine). Dit syndroom
wordt behandeld door aanvullende medicatie (steroïden) te geven.

Leukocytose niet veroorzaakt door infecties (zeer vaak voorkomend, komt voor
bij ten minste 1 op de 10 mensen):
Leukocytose is gemeld bij proefpersonen met bloedkanker die werden behandeld
met enasidenib (AG-221) en werd niet gezien bij proefpersonen met andere vormen
van kanker of bij gezonde vrijwilligers. Leukocytose houdt in dat u een grotere
hoeveelheid witte bloedcellen (cellen die infectie bestrijden) in uw bloed hebt
dan normaal. Dit treedt normaal gesproken op in geval van infecties. Met dit
onderzoeksgeneesmiddel trad leukocytose soms op zonder dat er sprake was van
een infectie.

Tumorlysissyndroom (komt vaak voor, bij ten minste 1 op de 100 mensen):
Het tumorlysissyndroom (TLS) is gemeld bij patiënten met bloedkanker die werden
behandeld met AG-221 en veroorzaakt chemische afwijkingen in uw bloed zoals
hogere kalium- en fosforniveaus dan normaal of lage calciumniveaus met een
verhoging van de urinezuurconcentraties (hyperurikemie). Het tumorlysissyndroom
kan optreden na het differentiatiesyndroom. Het tumorlysissyndroom kan de
nierfunctie aantasten en wordt behandeld door toediening van extra vocht
(hydratatie) of andere geneesmiddelen.

Diarree, misselijkheid, overgeven, verminderde eetlust en smaakveranderingen
(zeer vaak, treedt op bij ten minste 1 op de 10 mensen):
Diarree, misselijkheid, overgeven, verminderde eetlust en smaakveranderingen
(dysgeusie) werden doorgaans gemeld aan het begin van de behandeling.

Toegenomen bilirubine in het bloed (zeer vaak voorkomend, treedt op bij ten
minste 1 op de 10 mensen):
Het onderzoeksgeneesmiddel vertraagt de afbraak van bilirubine (een labwaarde
voor de leverfunctie) in het bloed, waardoor h