Een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek in meerdere centra waarin de werkzaamheid en veiligheid van ixekizumab vergeleken worden met die van placebo bij patiënten met matige-tot-ernstige genitale psoriasis

Chronische plaque psoriasis is een veelvoorkomende, levenslange en
levensbekortende chronische inflammatoire huidziekte met een geschatte
prevalentie in populaties van ongeveer 3% die zich manifesteert als
prototypische rode, dikke en schilferige plaques (Greaves and Weinstein 1995).
Gebleken is dat psoriasis een significante impact heeft op de algehele
gezondheid van patiënten met aanzienlijke effecten op het sociaal functioneren
en de kwaliteit van leven.

Ongeveer 29% tot 63% van de patiënten met chronische plaque psoriasis wordt op
enig moment tijdens het verloop van de ziekte getroffen door psoriatische
laesies in het genitale gebied (Fouéré et al. 2005; Meeuwis et al. 2010, 2011a;
Ryan et al. 2015). Als gevolg van vocht en maceratie ontbreekt bij genitale
psoriasis soms de kenmerkende schilfering die op andere plekken van het lichaam
aanwezig is (Buechner 2002; Weichert 2004). Psoriatische laesies op zowel vulva
als penis zijn over het algemeen symmetrische, helderrode dunne plaques met een
duidelijke rand (Buechner 2002; Welsh et al. 2003; ISSVD 2014 [WWW]; Meeuwis et
al. 2015). Pijnlijke scheurtjes en erosies kunnen ook een problematisch
klinisch kenmerk zijn van genitale psoriasis (Barchino-Ortiz et al. 2012;
Guglielmetti et al. 2012; Meeuwis et al. 2015), en ernstige pruritus kan leiden
tot krabben met significante excoriaties en lichenificatie (Weichert 2004;
Guglielmetti et al. 2012).

In vergelijking met psoriasispatiënten zonder genitale betrokkenheid, bleek dat
de kwaliteit van leven bij patiënten met genitale laesies significant slechter
was (Meeuwis et al. 2011b, Ryan et al. 2015). De totaalscore voor de DLQI
(Dermatology Life Quality Index), de scores voor alle domeinen van de DLQI en
de score voor item 9 van de DLQI
(door de huid veroorzaakte seksuele problemen) waren significant slechter voor
die psoriasispatiënten bij wie op dat moment sprake was van genitale
betrokkenheid in vergelijking met psoriasispatiënten zonder genitale laesies.
Jeuk en seksuele beperkingen werden gemeld als belangrijke hinderlijke
problemen voor patiënten met genitale psoriasis (Meeuwis et al. 2015; Ryan et
al. 2015).

Ondanks de significante impact op de kwaliteit van leven en de seksuele
gezondheid, wordt genitale psoriasis vaak niet besproken door patiënten (AAD
Work Group et al. 2011; Meeuwis et al. 2012; Andreassi and Bilenchi 2014), en
in de klinische praktijk informeren zorgprofessionals niet routinematig naar de
aanwezigheid ervan, noch worden patiënten routinematig onderzocht op deze
aanwezigheid (Farber and Nall 1992; AAD Work Group et al. 2011). Hoewel
patiënten met genitale psoriasis hun symptomen vaak niet met zorgverleners
bespreken, melden veel patiënten dat zij hun genitale laesies actief behandelen
(Meeuwis et al. 2012). Dit zou derhalve kunnen wijzen op een risico van
zelfbehandeling in het genitale gebied met medicatie die aanvankelijk werd
voorgeschreven voor de behandeling van andere lichaamsdelen. Ongeschikte
zelfbehandeling zou kunnen resulteren in een minder-dan-optimale behandeling of
overbehandeling (bijvoorbeeld met krachtige corticosteroïden) en significante
ongewenste reacties. Hoewel genitale psoriasis pathofysiologisch identiek lijkt
aan plaque psoriasis op andere delen van de huid, is de huid in dit gebied
uiterst gevoelig en heeft de genitale huid een verhoogd risico op ongewenste
reacties op topische behandelingen (CDA 2009 [WWW]; Meeuwis et al. 2011a;
Guglielmetti et al. 2012). Bovendien bieden de momenteel beschikbare topische
middelen mogelijk geen optimale of zelfs redelijke mate van klinische
verbetering of verdraagbaarheid, met name voor patiënten met
matige-tot-ernstige genitale psoriasis. Minder krachtige corticosteroïden
hebben vaak een beperkte werkzaamheid bij gebruik als onderhoudsbehandeling
(Welsh et al. 2003), en het gebruik van krachtigere corticosteroïden wordt
beperkt als gevolg van de ontwikkeling van huidatrofie en striae (Linden and
Weinstein 1999). Irritatie wordt vaak gemeld bij het gebruik van vitamine
D-analogen (Scott et al. 2001; Mason et al. 2013), en in het genitale gebied
worden ze mogelijk niet verdragen (CDA 2009 [WWW]). Topische
calcineurine-remmers zoals pimecrolimus en tacrolimus kunnen genitale psoriasis
verbeteren, maar kunnen irritatie of een brandend gevoel veroorzaken en zijn
derhalve voor veel patiënten niet nuttig (Menter et al. 2009; Meeuwis et al.
2011[a]), en worden niet geïndiceerd voor de behandeling van psoriasis. Naast
dergelijke topische therapieën, is er vrij beperkt bewijs voor levensvatbare
therapeutische opties voor het adequaat behandelen van genitale psoriasis.
Psoraleen en ultraviolet A (PUVA) en smalband-ultraviolet B (UVB) worden
bijvoorbeeld niet geadviseerd voor gebruik in het genitale gebied vanwege de
mogelijke ongewenste carcinogene effecten (Stern et al. 1990; Stern et al.
1994; Stern et al. 2002).

Op dit moment zijn er beperkte gegevens uit klinische onderzoeken, met name
goed-gecontroleerde therapeutische interventionele onderzoeken, die de
werkzaamheid van behandelingen voor genitale psoriasis meten. De enige
onderzoeken naar de behandeling van genitale psoriasis die tot op heden zijn
gepubliceerd, zijn open-label-onderzoeken naar topische behandelingen (Jemec en
Baadsgaard 1993; Rallis et al. 2005; Martín Ezquerra et al. 2006; Bissonnette
et al. 2008), een recent open-label-onderzoek naar een stapsgewijs
behandelingsalgoritme (Meeuwis et al. 2015), en verspreide casusbesprekingen.

Primaire doelstelling:

Beoordelen of ixekizumab in Week 12 superieur is ten opzichte van placebo in
de behandeling van patiënten met matige-tot-ernstige genitale psoriasis

Belangrijke secundaire doelstelling:

Beoordelen of ixekizumab in Week 12 superieur is ten opzichte van placebo in
de behandeling van patiënten met matige-tot-ernstige genitale psoriasis zoals
gemeten door verandering in jeuk

Onderzoek I1F-MC-RHBQ (RHBQ) is een Fase 3, multicentrisch, gerandomiseerd,
dubbelblind, placebo-gecontroleerd, poliklinisch onderzoek met parallelle
groepen waarin onderzoek wordt gedaan naar de werkzaamheid en veiligheid van
ixekizumab in vergelijking met placebo bij patiënten met matige-tot-ernstige
genitale psoriasis. Het onderzoek bestaat uit 4 periodes: de screeningsperiode,
een geblindeerde behandelingsperiode, een open-label behandelingsperiode en een
follow-up periode

Tijdens de geblindeerde behandelingsperiode (Periode 2) wordt ixekizumab 80 mg q2w (aanvangsdosis van 160 mg) vergeleken met placebo q2w. Alle doses worden toegediend via subcutane (sc) injectie. Alle patiënten die zijn toegewezen aan het regime van ixekizumab 80 mg q2w zullen beginnen met een aanvangsdosis van 160 mg ixekizumab als 2 sc injecties. De placebogroep zal tijdens dit bezoek 2 sc injecties met placebo krijgen om het geblindeerde karakter van het onderzoek te behouden.Daarna zal een dosis van het experimentele product bestaan uit 1 sc injectie met ixekizumab of placebo. In Week 12, tijdens de open-label behandelingsperiode (Periode 3), zullen alle patiënten opnieuw worden toegewezen aan ixekizumab 80 mg q4w. Patiënten die aanvankelijk waren toegewezen aan placebo zullen een geblindeerde aanvangsdosis van 160 mg ixekizumab krijgen als 2 sc injecties. Om het geblindeerde karakter van het onderzoek te behouden, zullen patiënten die aanvankelijk waren toegewezen aan ixekizumab 80 mg q2w, in Week 12 een geblindeerde dosis van 80 mg ixekizumab krijgen en een dosis placebo. De dosering kan in de open-label behandelingsperiode (Periode 3) worden verhoogd naar ixekizumab 80 mg q2w, te beginnen in Week 24 tot en met Week 40 (tijdens Bezoek 9 [Week 24], Bezoek 10 [Week 28] of Bezoek 11 [Week 40]), als de patiënt geschikt is om extra experimenteel product te krijgen.

Het gebruik van het onderzoeksmiddel brengt verschillende risico's met zich
mee. De meest voorkomende bijwerkingen die gepaard gaan met het gebruik van
ixekizumab zijn: loopneus en zere keel; verkoudheid; infectie van de bovenste
luchtwegen; reactie op de injectieplaats; hoofdpijn; verergering van reumatoïde
artritis; urineweginfectie; sinusirritatie; pijn op de injectieplaats; roodheid
op de injectieplaats; diarree; rugpijn; bronchitis; hoge bloeddruk;
duizeligheid; gewrichtspijn; hoesten; misselijkheid; vertigo. De proefpersoon
ondergaat een aantal onderzoeksprocedures, zoals het invullen van
vragenlijsten, bloedafname, subcutane injecties, röntgenfoto's en genetische
testen. Deze procedures kunnen ook gepaard gaan met bepaalde risico's. De
procedures kunnen ook andere onbekende risico's hebben.

Proefpersonen die aan dit onderzoek deelnemen lijden aan matige-tot-ernstige
genitale psoriasis. Hoewel patiënten met genitale psoriasis hun symptomen vaak
niet met zorgverleners bespreken, melden veel patiënten dat zij hun genitale
laesies actief behandelen (Meeuwis et al. 2012). Dit zou derhalve kunnen wijzen
op een risico van zelfbehandeling in het genitale gebied met medicatie die
aanvankelijk werd voorgeschreven voor de behandeling van andere lichaamsdelen.
Ongeschikte zelfbehandeling zou kunnen resulteren in een minder-dan-optimale
behandeling of overbehandeling (bijvoorbeeld met krachtige corticosteroïden) en
significante ongewenste reacties. Hoewel genitale psoriasis pathofysiologisch
identiek lijkt aan plaque psoriasis op andere delen van de huid, is de huid in
dit gebied uiterst gevoelig en heeft de genitale huid een verhoogd risico op
ongewenste reacties op topische behandelingen (CDA 2009 [WWW]; Meeuwis et al.
2011a; Guglielmetti et al. 2012). Bovendien bieden de momenteel beschikbare
topische middelen mogelijk geen optimale of zelfs redelijke mate van klinische
verbetering of verdraagbaarheid, met name voor patiënten met
matige-tot-ernstige genitale psoriasis. Minder krachtige corticosteroïden
hebben vaak een beperkte werkzaamheid bij gebruik als onderhoudsbehandeling
(Welsh et al. 2003), en het gebruik van krachtigere corticosteroïden wordt
beperkt als gevolg van de ontwikkeling van huidatrofie en striae (Linden and
Weinstein 1999). Door het remmen van IL-17A kan een groter en langduriger
effect worden verkregen. Eerdere onderzoeken met ixekizumab hebben positieve
voordelen/risico's laten zien. Op basis van de uitkomsten van het klinische
Fase 3 onderzoek naar psoriasis zou ixekizumab-therapie bij patiënten met
matige-tot-ernstige genitale psoriasis een antwoord kunnen zijn op een
niet-vervulde patiëntbehoefte en de kloof in klinisch onderzoek zoals
geïdentificeerd door de dermatologiegemeenschap en de werkgroep Psoriasis
Guidelines of Care van de American Academy of Dermatology (Ryan et al. 2014).