Een dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter-onderzoek ter beoordeling van het effect van evolocumab op de cognitieve functie bij patiënten met klinisch evidente cardiovasculaire ziekte die lipidenverlagende achtergrondtherapie met een statine krijgen: een onderzoek voor proefpersonen die zijn ingeschreven voor het FOURIER-onderzoek (onderzoek 20110118)

AMG145 is een volledig humaan monoklonaal immunoglobuline G2, dat zich
specifiek bindt aan het menselijk proproteïne convertase subtilisin/kexin type
9 (PCSK9) en de interactie tegengaat van PCSK9 met de LDL receptor. AMG 145
geeft een dosisgerelateerde remming van de PCSK9 binding aan de LDL receptor en
van de reductie door PCSK9 van de LDL opname in levercellen. Behandeling met de
combinatie van AMG 145 en statine gaf een grotere verhoging van het LDL
receptor eiwit dan behandeling met elk van beide als monotherapie. Single doses
leidden bij de mens tot LDL-reducties, die vervolgens weer tot de
uitgangswaarde terugkeerden. De afname was dosisgerelateerd. AMG 145 werd over
het algemeen goed verdragen bij de in first-in-humans gebruikte IV en SC
doseringen. De incidentie van bijwerkingen verschilde niet wezenlijk tussen de
behandelgroepen.

Van statines is gebleken dat ze de bloedconcentratie verlagen van
LDL-cholesterol (low-density lipoproteïne-cholesterol*slecht* cholesterol
(LDL-cholesterol). De effecten van statines op het geheugen en de cognitieve
functie zijn bij verschillende onderzoeken onderzocht, maar het totaal aan
bewijsmateriaal dat op dit moment beschikbaar is, is niet eenduidig. Zo zijn er
een aantal meta-analyses (onderzoeken waarbij gegevens van een groot aantal
afzonderlijke onderzoeken worden gecombineerd) die erop duiden dat statines
geen effect of een gunstig effect op de cognitieve functie hebben en zijn. Er
zijn er echter daarnaast een paar individuele meldingen en kleinere onderzoeken
die op een negatieve invloed van statines duiden.

Tot nu toe hebben aan afgeronde Amgen-onderzoeken in totaal meer dan 6000
proefpersonen deelgenomen, en deze onderzoeken duiden er niet op dat evolocumab
negatieve effecten op het geheugen of de cognitieve functie heeft. Dit is
inclusief langeretermijnonderzoeken die 1 jaar of langer duurden. Omdat dit
echter een kwestie is die voor artsen, patiënten en regelgevende instanties van
belang is, is door Amgen het EBBINGHAUS-onderzoek (onderzoek 20130385) opgezet.

Primair:
Om verandering te evalueren in de tijd m.b.t. uitvoerende functie, zoals
beoordeeld door de Cambridge Neuropsychologische Test Automated Battery
(Cantab) Spatial Working Memory (SWM) strategie index van uitvoerende functie,
bij patiënten die statine therapie in combinatie met evolocumab krijgen, in
vergelijking met proefpersonen die statine therapie in combinatie met placebo
ontvangen.

Secundair:
Om verandering in de tijd te evalueren bij patiënten die statine therapie in
combinatie met evolocumab, in vergelijking met proefpersonen die statine
therapie in combinatie met een placebo ontvangen d.m.v. de volgende testen:
- Het werkgeheugen, zoals beoordeeld door de Cantab Spatial Working Memory
(SWM)-test tussen-fouten score
- Memory-functie, zoals beoordeeld door de Cantab Gekoppelde Associated
Learning (PAL)-test
- Psychomotorische snelheid, zoals beoordeeld door de Cantab Reaction Time
(RTI)-test

Multicenter dubbelblind fase III onderzoek met parallelle groepen en
placebocontrole.
Achtergrondtherapie is een statine.
Randomisatie in FOURIER (1:1):
- AMG145 (2 of 4 wekelijks, patiënt mag gedurende de studie kiezen)
- Placebo (2 of 4 wekelijks, patiënt mag gedurende de studie kiezen)

Getekend Informed Consent, waarna Screening plaats vindt, gevolgd door
Randomisatie indien van toepassing, IP-toediening volgens FOURIER-protocol
(20110118 - zie hierboven), Follow Up (met visites voor de EBBINGHAUS-studie
tijdens week 24 (+/- 6 weken), week 48 (+/- 6 weken), waarna iedere 48 weken
(+/- 6 weken). Daarnaast zullen assessments plaats vinden iedere keer wanneer
een proefpersoon een neurocognitieve bijwerking meldt in de FOURIER-studie.
Einde Studie-visite zal plaats vinden tijdens de Einde Studie-visite van de
FOURIER-studie of binnen 6 weken voorafgaand aan de Einde Studie-visite voor de
FOURIER-studie.
Deelname aan de EBBINGHAUS-studie zolang deelname aan de FOURIER-studie duurt
(naar verwachting max. 4 jaar).

Minimaal ongeveer 2000 patienten, maximaal 4000 patienten.
De studie eindigt in overeenstemming met de FOURIER studie (20110118).

Bij elk bezoek voert de proefpersoon in het ziekenhuis de volgende 3 verschillende CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) testen uit op een computer met aanraakscherm (tablet computer): - Spatial Working Memory (SWM) - Paired Associates Learning (PAL) - Reaction Time (RTI)

Er zullen geen experimentele geneesmiddelen aan de proefpersonen worden
toegediend bij deelname aan het EBBINGHAUS-onderzoek.

De mogelijke risico*s van meedoen aan het EBBINGHAUS-onderzoek hebben daarom
alleen te maken met de procedures voor de computergestuurde tests m.b.t. de
cognitieve functie (het denkvermogen van de hersenen).

Risico's van deelname aan deze studie zijn minimaal (zie antwoord op vraag E9).