Beoordelen van de 'feasibility' van gelijktijdig gebruik van ICG en SGM-101 voor intraoperatieve beeldvorming van colorectale levermetastasen.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lever- en galwegaandoeningen
- Metastasen
- Lever en galwegen therapeutische verrichtingen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het gelijktijdige gebruik van ICG en SGM-101 wordt 'feasible' geacht als het
aan alle volgende criteria voldoet:
1. Een positieve score op praktische werkbaarheid gemeten met enquête A
'praktische werkbaarheid tijdens chirurgie', gedefinieerd als een gemiddelde
score van ten minste neutraal. Deze enquête wordt aan het eind van elke
operatie aan de chirurg overhandigd.
2. Een positieve score op de ervaring van de patiënt gemeten met enquête B
'patiëntervaring' (zie paragraaf 8.1.4), gedefinieerd als een gemiddelde score
van ten minste neutraal. Deze enquête wordt aan de patiënt overhandigd aan het
einde van het laatste infuus (SGM-101).
3. SGM-101: minstens 80% gevoeligheid, als volgt gemeten:
- Capsulaire laesies die zichtbaar zijn in wit licht worden alleen positief
geteld als TBR >= 1,5 in vivo.
- Subcapsulaire laesies die niet zichtbaar zijn in wit licht worden als
positief geteld als:
A: TBR >= 1,5 in vivo, OF
B: TBR >= 1,5 ex vivo op het hele monster OF
C: TBR >= 1,5 ex vivo op broodbroden.
Alle bovenstaande metingen worden uitgevoerd met het Quest Open Camera System.
4. Geen onderlinge beïnvloeding van het fluorescentiesignaal van beide
kleurstoffen binnen de twee verschillende excitatie- en emissiekanalen. Bij
macroscopische beeldvorming van broodjes met het Quest spectrumsysteem wordt
kruisinterferentie onbelangrijk geacht:
A: Bij het 800nm kanaal is de verhouding tussen het randsignaal (ICG, 800nm) en
de tumor (mogelijk door SGM-101, 700nm) (STR) >= 1,5 bij ICG-positieve tumoren.
B: Op het 700nm-kanaal is de verhouding tussen tumor (SGM, 700nm) en
randsignaal (ICG, 800nm) (TRR) >= 1,5 in SGM-101 positieve tumoren (gedefinieerd
in punt 3).
Haalbaarheid bereikt wanneer we een positief resultaat krijgen op alle vier de
items.
Secundaire uitkomstmaten
1. De nauwkeurigheid van ICG, SGM-101 of beide om een irradicale resectie aan
te tonen. De nauwkeurigheid omvat het percentage ware positieven, ware
negatieven, valse positieven en valse negatieven met bijbehorende gevoeligheid,
specificiteit, positieve voorspellende waarde en negatieve voorspellende
waarde. Een irradicale resectie kan worden aangetoond door: a. Een
fluorescerende hotspot in het wondbed van ofwel ICG, SGM-101 of beide. Als dit
resulteert in een reresectie van de hotspot in het wondbed wordt dit
gecorreleerd aan de pathologische uitkomst. Als de chirurg niet in staat was om
een reresectie van het wondbed uit te voeren, wordt de veronderstelde
overeenkomstige locatie op het ex-vivomonster gemarkeerd om deze te correleren
aan de pathologie. Een marge van <1 mm wordt geclassificeerd als R1. Als de
chirurg een reresectie uitvoert op basis van alleen wit licht (SGM-101 en ICG
negatief), wordt dit bovendien genoteerd en gecorreleerd aan de pathologie. b.
Een fluorescerende hotspot op het ex vivo specimen van ICG, SGM-101 of beide.
Deze hotspot wordt gemarkeerd met een steek en gecorreleerd aan de pathologie.
Op dezelfde manier wordt de mogelijke reresectie gecorreleerd aan de
pathologie. 2. Overeenstemmingspercentage van ICG, SGM-101, ICG en SGM-101
gecombineerd (beide fluorescent) of ICG en SGM-101 gecombineerd (waarbij
slechts e*e*n fluorescent is), met histopathologisch resultaat (laesie
goedaardig vs. kwaadaardig). Het concordantiepercentage bestaat uit het
percentage ware positieven, ware negatieven, valse positieven en valse
negatieven met bijbehorende gevoeligheid, specificiteit, positieve
voorspellende waarde en negatieve voorspellende waarde. a. In-vivo: een in-vivo
SBR (ICG)/TBR (SGM-101) van >=1,5 wordt als positief bepaald voor zowel SGM-101
als ICG. b. ex-vivo: dit wordt uitgevoerd met het Quest open imaging systeem.
Een ex-vivo SBR/TBR van >=1,5 wordt genoteerd als positief voor zowel SGM-101
als ICG. c. Ex-vivo broodbroden: Dit wordt uitgevoerd met zowel het ex-vivo
Quest open beeldvormingssysteem als met het Pearl beeldvormingssysteem. Een
TBR/SBR van >=1,5 wordt genoteerd als positief voor zowel SGM-101 als ICG. 3.
Voor elke laesie zal een TBR (SGM-101) /SBR (ICG) berekend worden in vivo
(Quest open camera), ex vivo heel specimen (Quest open camera, Pearl systeem)
en ex vivo broodbroodjes (Quest open camera, Pearl systeem). 4. Wijziging van
het operatieplan als gevolg van beeldvorming (bijv. uitbreiding van
resectieranden, extra resectie, behoud van weefsel) en de correlatie met
histopathologie. 5. Enque*te C "Tevredenheid van de chirurg en beoordeelde
potentie" vragenlijst (zie paragraaf 8.1.4) zal aan het einde van de proef
worden overhandigd aan alle chirurgen die minimaal 3 keer hebben geopereerd
binnen deze proef. De uitkomsten zullen worden geanalyseerd. 6. De correlatie
beoordelen tussen CEA-expressie in de laesie, uitgevoerd met behulp van
immunohistochemische kleuring, en broodbrood TBR (SGM-101) gemeten met het
Pearl-systeem. Hierbij ook het effect correleren van: a. Immunohistochemische
score voor CEA aan broodbrood TBR. De hoeveelheid CEA-expressie wordt bepaald
door immunohistochemie en gekwantificeerd met de immunoreactieve score (IRS).
b. Percentage tumor bestaande uit vitale tumorcellen ten opzichte van
broodbrood TBR. 7. Effect van tumordiepte op de fluorescentiestatus van
ICG/SGM-101 wordt op drie manieren berekend a. Afstand tussen tumor en
leveroppervlak beoordeeld door preoperatieve CT of MRI b. Afstand tussen tumor
en leveroppervlak zoals beoordeeld door postoperatieve pathologie c. Afstand
tussen tumor en dichtstbijzijnde resectiemarge zoals beoordeeld door
postoperatieve pathologie 8.1.3 Verkennende eindpunten 1. Het evalueren van de
haalbaarheid van een minimaal invasieve diagnostische benadering voor de vroege
detectie van colorectale kanker via circulerende tumorcellen en extracellulaire
blaasjes. 2. Het evalueren van de haalbaarheid van het gebruik van CTC's en
EV's in het bloed van CRC-patie*nten als biomarkers voor vroege detectie van
recidief/metastase. 3. Het evalueren van de haalbaarheid van het gebruik van
CTCs en EVs uit perifeer bloed voor ziektemonitoring en vroege kankerdetectie.
Achtergrond van het onderzoek
25-30% van de patie*nten met dikkedarmkanker ontwikkelt colorectale
levermetastasen (CRLM). Hoeksteen voor optimale overleving is het bereiken van
radicale chirurgische resecties van alle uitzaaiingen. Om de chirurg te helpen
dit te bereiken, is het gebruik van intra-operatieve ICG voor fluorescente
tumorafbakening op grote schaal ingevoerd als zorgstandaard. Meerdere
internationale onderzoeken hebben aangetoond dat het gebruik van ICG het aantal
radicale resecties verhoogt en resulteert in de detectie van extra kwaadaardige
laesies die onzichtbaar zijn voor het blote oog. Het aantal fout-positieven is
echter nog steeds hoog en hoewel het aantal radicale resecties is toegenomen,
is zelfs in een minimaal invasief cohort het percentage onbedoelde R1 nog
steeds 8%. Daarom hebben we behoefte aan een aanvullend real-time
intra-operatief hulpmiddel om R1-resecties te detecteren, vooral bij patie*nten
met een a priori hoog risico op R1. Ter illustratie: in een grote gedeelde
database van het Erasmus Universitair Medisch Centrum vonden we dat patie*nten
die neoadjuvante chemotherapie kregen, een resectie ondergingen voor >3 CRLM
of patie*nten die een lokaal terugkerende levermetastase hadden, onafhankelijk
geassocieerd waren met hoge R1-percentages, varie*rend tussen 23-29%. Daarom
stellen we voor om SGM-101, een tumorgerichte (carcinoembryonisch antigeen,
CEA) NIR-fluorescentieprobe toe te voegen aan ICG bij patie*nten die gepland
waren voor een resectie met een hoog risico op R1, om uiteindelijk de R1-ratio
te verlagen. Dit is het eerste onderzoek waarbij de haalbaarheid van
gelijktijdig werken met de twee fluorescerende kleurstoffen wordt getest. Als
de haalbaarheid in deze trial wordt gehaald, is dit een opstap naar een powered
trial met als primaire doelstelling het verminderen van het aantal
R1-resecties. Een bijkomende verkennende doelstelling van deze studie is het
onderzoeken van de haalbaarheid van SGM-101's potentieel om circulerende
tumorcellen (CTC's) en van de tumor afkomstige extracellulaire blaasjes (EV's)
te isoleren als biomarkers voor CRC. De hoeveelheid CTC's en EV's in de
circulatie is sterk geassocieerd met slechte klinische resultaten. Studies
hebben aangetoond dat ze informatie bevatten over het moleculaire profiel van
de tumor. De toediening van SGM-101 kan de detectie van CEA-positieve CTC's en
EV's mogelijk maken.
Doel van het onderzoek
Beoordelen van de 'feasibility' van gelijktijdig gebruik van ICG en SGM-101
voor intraoperatieve beeldvorming van colorectale levermetastasen.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, eenmalige dosis van SGM-101 supplementair aan ICG,
verkennend onderzoek in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Toediening van SGM-101: 4 (+/-1) dagen voor de operatie wordt de patiënt opgenomen in het ziekenhuis. Vóór elke studiegerelateerde procedure zal schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen. De toediening van SGM-101 duurt 30 minuten. Na de injectie blijven de patiënten ten minste 2 uur ter observatie in het ziekenhuis. Ze zullen enquête B 'patiëntervaring' invullen. Tijdens de operatie zal de fluorescentie in beeld gebracht worden met het Quest spectum camerasysteem.
Inschatting van belasting en risico
NIR-fluorescentiebeeldvorming met ICG resulteert in verbeterde detectie van
CRLM, hoewel er nog verbeteringen mogelijk zijn. Door gebruik te maken van een
tumorspecifieke fluorofoor, SGM-101, die op een ander golflengtekanaal
gevisualiseerd kan worden, willen we de intraoperatieve detectie van CRLM en
daarmee het aantal R0-resecties verbeteren. Dit is direct gecorreleerd met een
verbeterde algehele overleving. Aangezien ICG momenteel de standaardbehandeling
is tijdens oncologische leverchirurgie, vereist deelname aan deze studie
slechts een extra bezoek 4 dagen voor de operatie. SGM-101 heeft al een groot
potentieel aangetoond in fase I/II-studies en heeft bewezen veilig en effectief
te zijn. Er hebben zich geen DLT voorgedaan. Een uitgebreide risicoanalyse
wordt beschreven in hoofdstuk 13. De potentie*le voordelen en risico's van
intraoperatieve NIR-fluorescentiebeeldvorming tijdens curatieve chirurgische
resectie van CRLM met SGM-101: Potentie*le voordelen: - Potentieel verbeterde
intra-operatieve visualisatie van lokale tumorstatus en -omvang, en chirurgisch
vlak, mogelijk resulterend in: * Lesieverwijdering met grotere precisie; hogere
kans op het bereiken van een R0-resectie. Patie*nten die deelnemen aan deze
studie zullen intraoperatieve NIR-fluorescentiebeeldvorming ondergaan na
injectie van een enkele dosis ICG, wat de standaardbehandeling is in het LUMC,
en SGM-101. NIR-fluorescentiebeeldvorming is een klinische technologie waarbij
een fluorescentiebeeldvormend middel moet worden toegediend dat kan worden
gee*xciteerd bij nabij-infrarode (NIR) golflengten van ~700-800 nm. Na het
verlichten van weefseloppervlakken met doordringend NIR-licht om het
beeldvormingsmiddel in de weefsels te exciteren, wordt de gegenereerde
fluorescentie verzameld om een tweedimensionaal (2D) beeld te vormen dat de
weefselafzetting van het beeldvormingsmiddel markeert. Intraoperatieve
NIR-fluorescentiebeeldvorming is een extra intraoperatief hulpmiddel voor
chirurgen dat hen kan voorzien van real-time visuele verbetering en begeleiding
tijdens open en minimaal invasieve (laparoscopische/robotische) ingrepen.
NIR-fluorescentiebeeldvorming met SGM-101 wordt gebruikt in combinatie met en
als aanvulling op standaard visuele inspectie met wit licht (WLI),
IOUS-inspectie en NIR-fluorescentie ICG-inspectie en zal gestandaardiseerde
klinische perioperatieve ingrepen niet vervangen. De potentie*le voordelen van
NIR-fluorescentie beeldvorming met SGM-101 bovenop ICG tijdens resectie van
CRLM moeten gezocht worden in de extra visuele informatie die het genereert
voor de chirurg. De geplande resectie zal worden uitgevoerd volgens
gestandaardiseerde principes, naast visuele inspectie met wit licht (WLI),
palpatie, IOUS en NIR-fluorescentie ICG-beeldvorming, zal NIR-fluorescentie
SGM-101 beeldvorming worden gebruikt om de doellaesie(s), infiltratie,
radicaliteit te inspecteren en om te screenen op nieuwe (lever)laesies zoals
beschreven in sectie 8.3.1. In de recente SGM-101 fase 2 studie, bestaande uit
patie*nten met lokaal gevorderde rectumkanker of lokaal terugkerende
rectumkanker, werd vastgesteld dat SGM-101 bij 19% van de patie*nten leidde tot
een completere verwijdering van tumorweefsel door het markeren van tumorweefsel
dat niet met het blote oog werd waargenomen, waardoor het R0-percentage daalde
(12). Daarom vermoeden we dat de toevoeging van SGM-101 aan ICG bij patie*nten
met CRLM het potentieel heeft om het R0-percentage te verhogen. Daarom, in het
geval dat NIR-fluorescentiebeeldvorming laat zien: 1) extra omvang van de
laesie in het chirurgische vlak, of 2) een fluorescerende hotspot in het
wondbed die onvolledige tumorverwijdering suggereert of 3) een fluorescerende
hotspot op de rugtafel - die beperkte marges of onvolledige tumorverwijdering
suggereert - zou de chirurg kunnen besluiten om dit extra weefsel te resecteren
wanneer dit veilig en chirurgisch haalbaar is. Alle laesies die verdacht zijn
op basis van de standaardzorgbeoordeling worden geresecteerd (WL, ICG, IOUS,
preoperatieve beeldvorming), onafhankelijk van de fluorescentiestatus van
SGM-101. Wanneer een laesie niet verdacht/zichtbaar is met standaardzorg maar
SGM-101 positief is, zal een excisiebiopsie worden uitgevoerd. Een laesie die
niet verdacht is in WL, ICG en SGM-101 zal niet worden geresecteerd. Tijdens de
standaard follow-up van 6 maanden zal deze laesie worden gecontroleerd en als
maligne worden aangemerkt wanneer deze tijdens de follow-up maligne blijkt te
zijn. Tot slot kan de chirurg in geval van twijfel een kleine vers ingevroren
biopsie (FFS) uitvoeren en deze naar pathologie sturen voor real-time analyse.
Afhankelijk van het pathologische resultaat op deze FFS kan de chirurg
beslissen hoe hij de fluorescentie beoordeelt. Postoperatief beoordeelt de
patholoog, naast de standaard histopathologische analyses, de extra (FLI+,
WLI-) biopten/weefsel die afzonderlijk zijn verwijderd op de aanwezigheid van
kwaadaardig weefsel. Als uit pathologisch onderzoek blijkt dat het extra (FLI+,
WLI-) weggenomen weefsel 'true positive' is, d.w.z. tumor+, kan dit resulteren
in een (oncologisch) voordeel voor de patie*nt. Als pathologisch onderzoek
uitwijst dat het extra (FLI+, WLI-) weggenomen weefsel 'vals positief' is, is
er geen (oncologisch) voordeel. Het extra weggenomen weefsel is minimaal in
vergelijking met de omvang van de geplande operatie, de kans op schade door
mogelijke weefselverwijdering op basis van een fout-positief signaal kan als
minimaal worden ingeschaald. Daarom wordt de potentie*le schade voor de
patie*nt verwaarloosbaar geacht in vergelijking met het potentie*le voordeel
van een meer volledige verwijdering van het CRLM. Dit onderzoeksgeneesmiddel
(SGM-101) en de onderzoeksopzet zijn eerder gebruikt bij patie*nten met
dikkedarm- en alvleesklierkanker (fase II), zonder significante
geneesmiddelgerelateerde voorvallen, en er werden geen significante
veranderingen in vitale functies, ECG of laboratoriumanalyses waargenomen.
Hoewel het bij toediening van een onderzoeksproduct mogelijk is dat onbekende
bijwerkingen of (hyper)gevoeligheidsreacties optreden. Gebaseerd op ervaring
met andere fluorescerende tracers zijn dergelijke reacties over het algemeen
mild en van voorbijgaande aard. Het risico op schade in dit onderzoek als
gevolg van toediening van deze stof wordt verwaarloosbaar geacht. Momenteel
nemen verschillende klinische studies (Fase II en III) patie*nten met
colorectale kanker op voor de evaluatie van SGM-101. De multicenter nationale
fase II-studie naar lokaal gevorderde rectumkanker en terugkerende rectumkanker
(L19-069, NL69838.056.19), die nog open is voor inclusie, heeft als doel het
R1-percentage te verlagen, vergelijkbaar met de voorgestelde studie. De
internationale multicentrische fase 3-studie in colorectale kanker is momenteel
aan de gang in 10 klinische centra en streeft naar goedkeuring door de FDA
(P19.004 en EudraCT 2018-000151-40). SGM-101 wordt tot nu toe goed verdragen en
is veilig gebleken bij meer dan >300 patie*nten. Alle toedieningen van
studiemedicijnen zullen in de kliniek plaatsvinden onder medisch toezicht. De
patie*nten die een studiemedicijn krijgen, blijven in de kliniek na toediening
van het studiemedicijn. Zo kunnen de patie*nten tijdens de behandeling
nauwlettend worden gevolgd op eventuele bijwerkingen. Als het protocol wordt
nageleefd, zullen zorgvuldige observatie en medisch management alle risico's in
dit onderzoek minimaliseren. Kwesties die mogelijk zorgen baren bij het gebruik
van SGM-101 en het bijhorende beeldvormingssysteem zijn: - Bijwerkingen van
SGM-101. - Aanwezigheid en werking van een Near-Infrared-Fluoresence
camerasysteem in de operatiekamer; - Niet-specifieke lokalisatie; -
Fototoxiciteit van de lichtbron; - Vervagen van de chromofoor (photobleaching);
- onvermogen om SGM-101 te exciteren of emissie te registreren; Zoals b
Publiek
drie octoberstraat 15a
Leiden 2313zl
NL
Wetenschappelijk
drie octoberstraat 15a
Leiden 2313zl
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
In totaal zullen 10 patie*nten worden gei*ncludeerd die gepland zijn voor
resectie van colorectale levermetastasen en aan ten minste e*e*n van de
volgende criteria voldoen: 1. Gepland voor resectie van >3 CRLM of, 2.
Voltooide neo-adjuvante chemotherapie, waarvan de laatste kuur binnen 3 maanden
voor de operatie werd afgerond of, 3. Gepland voor operatie vanwege een lokaal
recidief in de lever
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Een potentiële proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt
uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:
1. Patiënten met contra-indicaties voor SGM-101
a. Voorgeschiedenis van anafylactische shock;
b. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven (zwangerschap moet worden
uitgesloten door een zwangerschapstest binnen twee weken vóór toediening van
het conjugaat);
c. Bekende positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis
B-oppervlakte-antigeen (HBsAG) of hepatitis C-virus (HCV) antilichamen of
patiënten met onbehandelde ernstige infecties;
d. Eerdere toediening van SGM-101
2. Patiënten met contra-indicaties voor Indocyanine groen:
a. Allergie voor schelpen en/of klemmen
b. Hyperthyreoïdie
c. Bekende allergie voor ICG
3. Elke aandoening die volgens de onderzoeker het welzijn van de patiënt of de
doelstellingen van het onderzoek in gevaar kan brengen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
metc-ldd@lumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL84605.058.23 |