Longitudinaal onderzoek naar de intra- en interindividuele variabiliteit van LRRK2-eiwit en verwante biomarkers bij gezonde deelnemers.

De ziekte van Parkinson (PD) is een veel voorkomende neurodegeneratieve ziekte
die ongeveer 1-2% van de personen >= 65 jaar treft. Mutaties in het gen voor
leucinerijke herhalingskinase 2 (LRRK2) zijn een bewezen risicofactor voor PD,
die in verband wordt gebracht met ongeveer 5% van de gevallen van familiaire PD
en 1-2% van de gevallen van sporadische PD. Hoewel de exacte pathofysiologische
mechanismen niet volledig bekend zijn, veroorzaken de geassocieerde mutaties
een toename in LRRK2-kinaseactiviteit, wat leidt tot lysosomale disfunctie. Er
wordt verondersteld dat lysosomale disfunctie een belangrijk mechanisme kan
zijn voor accumulatie van intracellulaire eiwitten zoals alfa-synucleïne, wat
een kenmerk is van de pathofysiologie van PD. In de afgelopen jaren hebben
verschillende onderzoeken zich gericht op het remmen van LRRK2 kinase als een
mogelijke ziekteverbeterende therapie voor PD door het herstellen van de
lysosomale functie. Als alternatief zijn er genetische gegevens van mensen
beschikbaar. Als alternatief suggereren menselijke genetische gegevens en
resultaten van preklinische studies dat het verminderen van LRRK2-eiwit in de
hersenen een effectieve aanpak kan zijn voor de behandeling van PD. Een
niet-coderende variant binnen de LRRK2 locus, SNP rs76904798, verhoogt de
expressie van LRRK2 in microglia en is geassocieerd met een verhoogd risico op
het ontwikkelen van PD; het beschermende LRRK2 haplotype, N551K-R1398H-K1423K,
is geassocieerd met verlaagde LRRK2 niveaus; vermindering van LRRK2 in de
hersenen is beschermend in muismodellen van PD.
Om het effect van deze nieuwe therapeutische interventies gericht op het
verlagen van LRRK2 eiwitniveaus te kwantificeren, is het noodzakelijk om
methoden te kwalificeren die het mogelijk maken om het totale LRRK2 eiwit,
gefosforyleerd LRRK2 en substraten van LRRK2 te meten. Deze laatste omvatten
een groep van Rab guanosine trifosfaten (GTPases) die intracellulair transport
regelen. Een van de GTPases die in deze studie onderzocht zal worden is Rab10,
dat gefosforyleerd wordt door LRRK2 en mogelijk een belangrijke marker is voor
de downregulatie van LRRK2.
Deze observationele studie is ontworpen om de longitudinale variabiliteit van
LRRK2 biomarkers te evalueren in monsters die over een periode van 2 weken zijn
verzameld om de ontwikkeling van nieuwe therapeutische interventies te
ondersteunen. Inzicht in de longitudinale variabiliteit van deze biomarkers
over een periode van 2 weken is essentieel voor de evaluatie van nieuwe LRRK2
therapeutica met een duurzame farmacodynamische respons. Deze studie zal de
variabiliteit in gezonde deelnemers van LRRK2 en pS935 LRRK2 eiwitniveaus en
fosforyleringsniveaus van het LRRK2 substraat Rab10 van dag tot dag, binnen de
dag en tussen individuen beoordelen. Daarnaast tonen preklinische gegevens aan
dat CSF LRRK2 gebruikt kan worden als surrogaat biomarker voor het monitoren
van LRRK2 reducties in hersenweefsel. Daarom zullen LRRK2 eiwitniveaus gemeten
worden op twee tijdstippen die 24 uur uit elkaar liggen om de longitudinale
variabiliteit te evalueren en om de correlatie tussen LRRK2 niveaus in de
liquor en perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC)/bloed te onderzoeken. CSF
zal worden verzameld voor metingen in 3 verschillende assays en om de
stabiliteit van LRRK2 in CSF in de loop van de tijd te onderzoeken en om de
robuustheid van de test van CSF in een klinische onderzoeksomgeving te
bevestigen.

Primaire doelstelling:
- Evalueren van longitudinale intra-individuele en inter-individuele
variabiliteit van PBMC biomarkers in gezonde deelnemers:
o LRRK2 eiwit (pg/mL)
o totaal eiwit (ug/mL)
o pS935 LRRK2/totaal LRRK2 peptide ratio
o pRab10/Rab10 peptide ratio

Secundair doel
- Evalueren van longitudinale intra-individuele en inter-individuele
variabiliteit van CSF LRRK2 en correlatie van LRRK2 metingen in 3 verschillende
assays in gezonde deelnemers:
o LRRK2 eiwit (pg/mL) zoals gemeten door SISCAPA assay
o LRRK2 eiwit (pg/mL) zoals gemeten door mid-domain SIMOA assay
o LRRK2-eiwit (pg/mL) zoals gemeten met de N-terminale SIMOA-test.

Dit is een prospectief, single-centre, methodologisch biomarkeronderzoek bij
gezonde deelnemers. Randomisatie is niet van toepassing. Zie deel 3 van het
klinisch protocol voor meer toelichting.

Dit is een niet-interventionele biomarker studie. Er zal geen
onderzoeksgeneesmiddel worden toegediend. De biomarkers zullen worden afgenomen
via bloedafname en CSF afname. Alle afname vindt plaats in een ultramoderne
klinische onderzoekseenheid en staat onder medisch toezicht van gekwalificeerd
medisch personeel. De bloed- en CSF-afname worden beschouwd als procedures met
een laag risico en de belasting voor de deelnemers in verband met de
onderzoeksprocedures wordt tot een minimum beperkt.