Werkgeheugen in aanwezigheid van afleiding bij mensen met Multiple Sclerose: Onderliggende neurale mechanismen van een nieuw paradigma

Het werkgeheugen (WM), een hersensysteem dat informatie tijdelijk opslaat,
bijhoudt en manipuleert (1), speelt een cruciale rol bij de leeftijdsgebonden
achteruitgang van cognitieve functies (2) en kan worden aangetast als gevolg
van diverse klinische aandoeningen, waaronder Multiple Sclerose (MS) (3). Bij
MS, een neurodegeneratieve en inflammatoire ziekte van het centrale
zenuwstelsel, behoren cognitieve stoornissen, waaronder het WM, tot de meest
voorkomende symptomen die patiënten in het eerste jaar van de ziekte melden
(4,5). Vanwege de centrale rol van het WM in cognitieve functies van hogere
orde, zoals plannen, redeneren of leren, kunnen deze stoornissen leiden tot
ernstige problemen in het dagelijks leven. Daarom worden grote inspanningen
geleverd om WM-interventies te ontwikkelen om het cognitief functioneren in de
algemene bevolking te verbeteren en patiënten met WM-stoornissen te revalideren
(6-8).
Aangezien patiënt-specifieke revalidatie meestal gericht is op de
revalidatie van motorische en beroepsvaardigheden, krijgen cognitieve problemen
minder aandacht tijdens multidisciplinaire klinische revalidatie (9). Dit wijst
op een beperkte beschikbaarheid en verspreiding van cognitieve revalidatie in
de klinische context, vooral wanneer men het uitgebreide onderzoek naar
cognitieve training bij gezonde mensen in achting neemt. WM-interventies hebben
eerder kleine tot middelgrote effecten laten zien voor het verbeteren van
gerelateerde taken, maar toenames in WM-capaciteit of overdracht naar andere
cognitieve functies zijn inconsistent gerapporteerd bij gezonde oudere
volwassenen en mensen met MS (PwMS) (10-12). Deze inconsistentie kan worden
verklaard door taak-gerelateerde processen van WM-training die de prestaties op
uitkomsttaken kunnen beïnvloeden (13). Daarom onderzochten wij verbeteringen
van de WM-capaciteit na een zelf ontwikkelde, op digitale modellen gebaseerde
WM-training met afleiders door deze te vergelijken met dezelfde training zonder
afleiders, een dual-n-back en een controletraining in een gerandomiseerde
klinische studie bij 120 gezonde oudere volwassenen. De resultaten toonden een
verbeterde WM-capaciteit na alleen WM- en afleidingstraining, wat suggereert
dat afleidingsfiltering gevoelig zou kunnen zijn voor
WM-capaciteitsverbeteringen wanneer getraind wordt met het WM bij oudere
volwassenen (14) en dus een veelbelovende aanpak zou kunnen zijn in het
verhogen van de WM-capaciteit, niet alleen bij oudere volwassenen maar ook bij
patiënten met WM-stoornissen zoals pwMS.
Recente bevindingen in een studie die keek naar het functioneren van het WM in
de echte wereld, suggereren dat het WM bestand moet zijn tegen afleiding van
irrelevante informatie (15). Afleiders in WM-taken kunnen worden gepresenteerd
samen met items die onthouden moeten worden (coderende afleiding) of terwijl ze
in gedachten worden gehouden (vertragende afleiding) (16), wat leidt tot een
verstoorde taakrespons die de WM-capaciteit beperkt of het geheugen volledig
aantast (15) en resulteert in vergeten (2). Het is beschreven dat oudere
volwassenen en mensen met verminderde WM-prestaties moeite hebben om afleiders
te onderdrukken tijdens WM-taken (16-18). Bij mensen met dementie is een
verminderd geheugen in vergelijking met gezonde controles gevonden wanneer
afleiders werden gepresenteerd tijdens het coderen en vasthouden van een WM
taak (19). Er is echter de hypothese dat auditieve afleiders in ruimtelijke WM
taken kunnen dienen als cues voor het verschuiven van de aandacht naar
doelitems, omdat dit leidde tot betere prestaties bij PwMS in vergelijking met
gezonde controles (20). Aldus is afleidingsresistentie niet alleen besproken
als een kritische bron van individuele verschillen in WM capaciteit (16,17),
maar ook als een proxy voor geheugen-gerelateerde tekorten (2,19).
Recente bevindingen van functionele Magnetic Resonance Imaging (fMRI)
ondersteunen de aanwezigheid van verschillende paden die omgaan met afleiding
tijdens WM-taken bij gezonde mensen. Terwijl een actieve top-down inhibitie via
de laterale prefrontale gyrus is aangetoond om de sensorische verwerking van
afleiders te remmen, is gesuggereerd dat het striatum fungeert als een poort,
die blokkeert dat afleiders worden gecodeerd in WM (15). Er is verhoogde
corticale activiteit waargenomen wanneer afleiders aanwezig waren tijdens het
coderen en vertragen, maar niet wanneer deelnemers werden gevraagd afleiders te
onderdrukken tijdens het coderen. Deze bevindingen zijn in verband gebracht met
prestaties, waarbij mensen met een hoger vermogen om uitgestelde afleiders te
onderdrukken, een grotere onderdrukking van afleiders tijdens het coderen laten
zien (21). Bij het vergelijken van jongere en oudere volwassenen op een WM- en
afleidingstaak in hun overeenkomstige hersenactiviteit, werden verschillen
alleen gedragsmatig ontdekt, waarbij oudere volwassenen moeilijkheden
vertoonden in de taakuitvoering, maar niet in de hersenactivatie. De resultaten
suggereren dat zowel jongere als oudere volwassenen een neurale
capaciteitsgrens bereiken, wat wijst op een gedeeld gebruik van neurale bronnen
bij toenemende afleidings- en WM-belasting (22).
Kortom, het onderzoek van het WM bij aanwezigheid van afleiding heeft de
afgelopen jaren aan belangstelling gewonnen. Gedragswerk suggereert
weerbaarheid tegen afleiding in het WM als een cruciale proxy voor individuele
verschillen in WM-capaciteit bij zowel cognitief gezonde (16,17) als gestoorde
mensen (2,18,20) en dat WM in aanwezigheid van afleiding gevoelig is voor
verbetering van WM-capaciteit na training (14). Hoewel neurale mechanismen die
betrokken zijn bij de onderdrukking van afleiders zijn beschreven, is het
verband tussen gedrags- en neurale correlaten voor een volledig begrip van echt
WM functioneren nog onduidelijk (15). Bovendien zijn de onderliggende neurale
verschillen van WM en afleiding tussen cognitief gezond en PwMS niet onderzocht
(19,20).

Recent neurobeeldvormend onderzoek heeft verschillende routes geïdentificeerd
voor de verwerking van afleiding in WM, waarbij de laterale prefrontale cortex
en het striatum betrokken zijn (15,21,22). Er is beschreven dat bij een
gecombineerde vraag van WM en afleiding de hersenen een neurale
capaciteitslimiet kunnen bereiken, wat erop wijst dat er geen extra middelen
beschikbaar zijn om te reageren op de toename van de cognitieve vraag(22). Uit
gedragsonderzoek blijkt echter dat veerkracht bij afleiding in WM een cruciale
proxy is voor individuele verschillen in WM-capaciteit tussen cognitief gezonde
(16,17) en cognitief beperkte mensen (18,20). De voorgestelde studie heeft dus
tot doel de regionale hersenactiviteit bij PwMS en gezonde controles op twee
WM-taken met afleiding te bestuderen, evenals de verschillen in
gedragstaakprestaties en hersenactivatie tussen beide groepen.

Primaire doelstelling:
I. Het onderzoeken van regionale hersenactiviteit gemeten met fMRI tijdens een
visuele en verbale WM-taak met vertraagde afleiding en afleiding bij het
coderen in vergelijking met een controle conditie zonder afleiding bij PwMS en
gezonde controles.

Secundaire doelstellingen:
I. Het onderzoeken van verschillen in regionale hersenactiviteit tussen PwMS en
gezonde controles op een visuele en verbale WM-taak met vertraagde afleiding en
afleiding bij het coderen.
II. Het onderzoeken van verschillen in gedragsprestaties op twee WM taken met
afleiding tussen PwMS en gezonde controles.
III. Onderzoeken van verschillen in hersenactiviteit in rust gemeten met fMRI
tussen PwMS en gezonde controles.

Deze studie volgt een cross-sectionele opzet met één assessment, inclusief een
cognitieve beoordeling en MRI-sessie die zal worden uitgevoerd in het Leiden
Institute of Brain and Cognition (LIBC) van het Leids Universitair Medisch
Centrum (LUMC) in Leiden. In totaal zullen 68 deelnemers aan het onderzoek
deelnemen. De steekproef zal bestaan uit 34 PwMS geworven via de Nederlandse MS
Vereniging en sociale media (bijv. Facebook groepen) en 34 leeftijd en geslacht
gematchte gezonde volwassenen geworven via openbare prikborden, om te
bestuderen of hersenactivatie tijdens het WM en afleidingsparadigma gerelateerd
is aan de klinische conditie of niet. Elke deelnemer, patiënt en controle,
ondergaat een enkele afspraak van ongeveer 120 minuten, inclusief een
cognitieve beoordeling (ongeveer 30 minuten), een structurele en functionele
hersen-MRI (ongeveer 45 minuten), en vragenlijst die na het onderzoek thuis
moet worden ingevuld (ongeveer 15 minuten).

Het risico van de voorgestelde cognitieve beoordelingen en de tijdens de
MRI-scan uitgevoerde taak is verwaarloosbaar, aangezien de taakmoeilijkheden
zijn aangepast aan de patiëntenpopulatie. Beeldvorming van de hersenen met
behulp van MRI is een niet-invasieve en veilige procedure, waarbij grondig
wordt gescreend op compatibiliteit. Om alle risico's uit te sluiten, worden
alle deelnemers gescreend op contra-indicaties zoals metalen onderdelen,
zwangerschap en claustrofobie voordat zij de MRI-scan ondergaan. De beperkte
ruimte in het MRI-apparaat voor de duur van 30 minuten van de scan en de
tijdsinvestering van de deelnemer voor de reis naar de onderzoekslocatie en de
deelname brengt enige belasting voor de deelnemers met zich mee. Daarom wordt
alle deelnemers gevraagd de cognitieve en MRI-evaluatie eenmaal te ondergaan
met een maximale duur van 60-90 minuten voor de gehele studiedeelname om een
minimale belasting voor de patiënten te garanderen.
In het dagelijks leven worden we voortdurend geconfronteerd met gelijktijdige
input van visuele of verbale bronnen die het vermogen vereisen om relevante
informatie te selecteren. Een verminderd vermogen om afleidende informatie te
filteren kan de WM-capaciteit beperken en zo het zelfstandig uitvoeren van
dagelijkse taken belemmeren. Bestuderen of het WM en afleiding kunnen
differentiëren tussen cognitief gezonde en gestoorde mensen en het
identificeren van neurale mechanismen die hierbij een rol spelen, zal nuttig
zijn in de zin dat het zal leiden tot nieuwe inzichten over hoe het WM gestoord
is. Bovendien volgt de huidige studie de gangbare opvatting dat het opnemen van
afleiders in neuropsychologische taken reële tekorten kan opsporen en zo een
strategie kan bieden om cognitieve stoornissen te voorkomen (53). Daartoe toont
de voorgestelde studie de eerste stap in het begrijpen of WM in aanwezigheid
van afleiding kan fungeren als een doel om WM functioneren bij PwMS te
verbeteren. Kortom, de inzichten van het voorgestelde onderzoek zouden de weg
vrijmaken voor het begrijpen van het WM en het ontwikkelen van toegankelijke
revalidatiestrategieën die WM-stoornissen kunnen verbeteren en zo patiënten ten
goede kunnen komen bij het verhogen van hun kwaliteit van leven.