Detecteren van aneurysma instabiliteit door het combineren van beeldvorming en genetica

Ruptuur van een intracranieel aneurysma (IA) veroorzaakt een aneurysmatische
subarachnoïdale bloeding (ASAH), een ernstige vorm van beroerte die
verantwoordelijk is voor de hoogste patiëntgebonden kosten van alle soorten
beroerte, en voor een vergelijkbaar aantal verloren levensjaren als
herseninfarcten. Wanneer een IA wordt ontdekt, kan een invasieve chirurgische
of endovasculaire interventie (clippen of coilen) ruptuur voorkomen. Ingrepen
gaan echter gepaard met een risico op complicaties en het blijft een uitdaging
om te voorspellen welke IA's gevoelig zijn voor ruptuur- en dus voor welke IA's
de voordelen van interventie opwegen tegen de risico's. Als gevolg daarvan
wordt slechts een klein deel van de IA's preventief behandeld, waardoor veel
patiënten risico op ruptuur lopen.

De beste surrogaat voor een IA-ruptuur is instabiliteit van het aneurysma
(groei en/of vormverandering), maar dit vereist een lange follow-up met
intervallen van doorgaans vijf jaar waarin ruptuur kan optreden. Het hebben van
een ongeruptureerd IA zonder te weten of het ooit zal scheuren, zorgt voor een
psychologische last voor deze patiënten. Voor een vroegtijdige voorspelling van
ruptuur kunnen aneurysma- en patiëntkenmerken die correleren met ruptuur,
worden gebruikt om het ruptuurrisico te beoordelen. Hun voorspellende waarde is
echter beperkt, aangezien de meeste ASAH's het gevolg zijn van ruptuur van
aneurysma's met een geschat laag ruptuurrisico (d.w.z. een lage PHASES-score,
de meest gebruikte score om het ruptuurrisico te bepalen).

Hemodynamische kenmerken spelen een rol bij aneurysmatische instabiliteit en
ruptuur. Kleine veranderingen in de vorm van het aneurysma kunnen aanzienlijke
gevolgen hebben voor de bloedstroming, en wandschuifspanning (wall shear
stress, WSS) kan op zijn beurt leiden tot vasculaire veranderingen en
destabilisatie van het IA. Lage pulsatiliteit (de mate waarom bloed door de
ader wordt gepompt), turbulentie van de bloedstroom en afwijkende WSS dragen
bij tot destabilisatie en/of ruptuur van IA. Een recente studie van het UMCU
toonde aan dat 4D flow-MRI op 7 Tesla kan worden gebruikt voor nauwkeurige
kwantificering van WSS, flow, stroomsnelheid en pulsatiliteitsindex in
menselijke IA's in vivo.

Cellulaire veranderingen treden op vóór IA-vorming en tijdens perioden van
aneurysmale instabiliteit. Een dynamisch proces van vasculaire veranderingen en
ontsteking leidt tot verdunning en verstoring van lagen van de bloedvatwand,
waardoor deze destabiliseert. Gladde spiercellen en endotheelcellen spelen
verschillende rollen in de stabiliteit van aneurysmata, wat de detectie van
cellulaire markers bemoeilijkt en een celtype-specifieke aanpak noodzakelijk
maakt. Onlangs is single-nucleus RNA-sequencing beschikbaar gekomen om
veranderingen in genexpressie op celtype niveau te detecteren. Er is al
aangetoond dat deze techniek verschillen in genexpressie kan detecteren in
arterieel weefsel waarmee celtypes kunnen worden onderscheiden in IAs. Wij
zullen single-nucleus RNA sequencing gebruiken om genexpressiepatronen per
celtype te verkrijgen.

Cellulaire en hemodynamische kenmerken zijn intrinsiek met elkaar verbonden:
Arteriële geometrie beïnvloedt genexpressie in vasculaire endotheelcellen,
inclusief actine cytoskelet, en ontsteking van de vaatwand. Pulsatiliteit is
geassocieerd met stress van endotheelcellen en met de expressie van
adhesiemoleculen. In ons onderzoek zullen wij de technische beperkingen in
beeldvorming en genetica aanpakken om de risicofactoren van een ruptuur van IA
met nooit eerder vertoonde precisie te karakteriseren.

Wij veronderstellen dat de gezamenlijke analyse van hemodynamische en
cellulaire markers het risico of ruptuur van een IA kan karakteriseren met een
precisie die niet kan worden bereikt door beide componenten afzonderlijk te
bestuderen.

in dit project zullen we markers voor het ruptuurrisico van IA ontwikkelen, met
als doel IA's met een hoog ruptuurrisico vroegtijdig op te sporen en de last
van ASAH te verminderen. Om dit doel te bereiken zullen wij de eerste studie
zijn die markers van zowel 1) hemodynamische processen (uit beeldvorming) als
2) cellulaire kenmerken (uit biopten en bloed) in hetzelfde IA onderzoekt. Door
retrospectieve correlatie met aneurysma stabiliteit uit bestaande longitudinale
gegevens willen wij 1) meer inzicht krijgen in de wisselwerking tussen
hemodynamische en cellulaire processen die ten grondslag liggen aan het
ruptuurrisico, en 2) markers identificeren die maximaal onderscheid kunnen
maken tussen IA's met een hoog en met een laag ruptuurrisico. Het identificeren
van niet-invasieve markers uit beeldvorming en bloed helpt om weg vrij te maken
voor ons langetermijndoel van prospectieve en vroege voorspelling van ASAH.

Primair doel:
Markers identificeren die onderscheid maken tussen IAs met hoog en laag
ruptuurrisico.

Secundaire doelen:
• De hemodynamische en cellulaire processen die ten grondslag liggen aan IA
ruptuurrisico beter begrijpen.
• De wisselwerking tussen hemodynamische en cellulaire markers in IA in kaart
brengen.
• Testen of cellulaire markers die geassocieerd zijn met in surrogaatmarkers
voor ruptuurrisico van IA te detected zijn in bloed.

Dit is een cross-sectionele cohortstudie. De onderzoekspopulatie bestaat uit
alle patiënten van 18 jaar of ouder met een niet-geruptureerd IA dat
chirurgisch geclipt wordt en die onder behandeling zijn bij het UMC Utrecht.
Binnen deze populatie wordt onderzocht welke genetische en hemodynamische
parameters geassocieerd zijn met surrogaatmarkers voor ruptuurrisico (grootte
van het IA en de PHASES score).

De duur van de studie is 3 jaar.

Deelname kost de proefpersonen tijd (1 uur totaal). De risico's geassocieerd
met het onderzoek zijn minimaal. Het ondergaan van een MRI scan is veilig. Het
intracranieel aneurysma biopt wordt genomen na het plaatsen van een clip en het
bevestigen dat het aneurysma volledig is afgesloten van de bloedsomloog door de
neurochirurg. De neurochirurg bepaalt tijdens de operatie of het nemen van het
biopt veilig is.