Methodologisch onderzoek naar de dosis-responsrelatie, test-hertest betrouwbaarheid en tolerantie voor herhaalde blootstelling aan de experimentele paniekuitdaging met 35% kooldioxide bij CO2-gevoelige gezonde vrijwilligers

Het CO2-inhalatiemodel voor paniek heeft sinds de jaren 1980 zowel technische
innovatie als relatief uitgebreide validatie ondergaan.

Patiënten met paniekstoornissen (PD) vertonen consistent de hoogste
gevoeligheid voor CO2, gevolgd door eerstegraads familieleden van PD-patiënten
en gezonde vrijwilligers, die een concentratieafhankelijke gevoeligheid
vertonen voor ingeademd CO2. Bovendien verminderen geregistreerde anxiolytische
medicijnen, toegediend in klinisch effectieve therapeutische doses, na verloop
van tijd de gevoeligheid voor CO2 bij gezonde vrijwilligers en patiënten.

Er zijn verschillende CO2-schema's toegepast om paniekaanvallen (PA's) te
induceren bij mensen. Hoewel zowel enkele als dubbele vitale capaciteit
inhalaties van 35% CO2/65% O2 consistent panicogene effecten aantonen bij
gezonde vrijwilligers en patiënten met paniekstoornissen (PD) of hun
eerstegraads familieleden, varieert de CO2-gevoeligheid van zowel vergelijkbare
groepen patiënten als gezonde groepen tussen onderzoeksgroepen.
Aangezien verschillende CO2 toedieningsprotocollen, die zowel enkele als
dubbele vitale capaciteit toedieningen omvatten, worden toegepast door
verschillende onderzoeksgroepen, zouden verschillen in CO2 gevoeligheid heel
goed het resultaat kunnen zijn van onbedoelde methodologische variabiliteit.
Het ontbreken van een gestandaardiseerde procedure om gevoeligheid voor CO2 te
testen belemmert daarom nauwkeurige vergelijkingen tussen testen die zijn
uitgevoerd volgens verschillende protocollen. Een beter begrip van de vraag of
een enkele of dubbele ademhaling 35% CO2/65% O2 voldoende is om PA's te
induceren, zal naar verwachting bijdragen aan de validiteit van acute
CO2-inhalatie als hulpmiddel in pathofysiologisch onderzoek en in de vroege
ontwikkeling van medicijnen voor het CZS.

De differentiële respons op enkele versus dubbele 35% CO2 vitale capaciteit
inhalatie van CO2 moet nog systematisch worden onderzocht om het verder te
valideren als experimenteel paradigma voor toekomstig gebruik. Voor zover wij
weten is er nog niet eerder een onderzoek gepubliceerd waarin inhalatie van 35%
CO2 met enkele en dubbele vitale capaciteit in één onderzoek werd vergeleken.
Daarom willen we de panicogene effecten onderzoeken van een enkele vs. een
dubbele vitale capaciteit methode 35% CO2 in gezonde vrijwilligers. We
veronderstellen dat 35% CO2 inhalatie met dubbele vitale capaciteit
geassocieerd is met een hoger percentage proefpersonen die een paniekaanval
ervaren in vergelijking met inhalatie met enkele vitale capaciteit.

Daarnaast is deze studie ook bedoeld om systematisch de test-hertest
betrouwbaarheid van de CO2 inhalatie challenge te onderzoeken bij gezonde
vrijwilligers die gevoelig zijn voor de anxiogene effecten van CO2 inhalatie.
Eerder onderzoek heeft alleen intervallen van maximaal een paar weken
onderzocht, waardoor het onduidelijk blijft of personen die gevoelig zijn voor
de 35% CO2 inhalatie challenge gevoelig blijven voor langere periodes, mogelijk
jaren later.

Tenslotte wil deze studie onderzoeken of tolerantie of desensibilisatie
optreedt bij gezonde vrijwilligers die eerder gevoelig waren voor de
CO2-uitdaging. Terwijl eerder onderzoek dit onderwerp heeft onderzocht bij
patiënten met paniekstoornissen, bestaan er geen studies bij gezonde
vrijwilligers die zijn gescreend op gevoeligheid voor de anxiogene effecten van
de CO2-uitdaging. Eerdere tolerantiestudies zijn uitgevoerd bij gezonde
vrijwilligers, maar deze deelnemers waren niet geselecteerd op basis van hun
gevoeligheid voor de anxiogene effecten van CO2-inhalatie. Als er geen
tolerantie optreedt na vier uitdagingen die een week van elkaar worden
toegediend in de loop van een maand, zou dit het uitvoeren van toekomstige
drieweg cross-over studies rechtvaardigen.

Het onderzoeken van de dosis-responsrelatie, test-hertest betrouwbaarheid en
tolerantie voor herhaalde blootstelling aan de experimentele paniekuitdaging
met 35% kooldioxide bij CO2-gevoelige gezonde vrijwilligers, zoals gemeten met
de PSL-IV totaalscore, VAS Angst en VAS Ongemak.

Een vijfbezoek studie design om de dosis-responsrelatie, test-hertest
betrouwbaarheid en tolerantie voor herhaalde blootstelling aan de 35%
koolstofdioxide experimentele paniekuittesting te onderzoeken bij 20
CO2-gevoelige gezonde vrijwilligers. Uit de vijf geplande bezoeken zijn de
bezoeken als volgt opgedeeld:

• Een enkele of dubbele vitale capaciteitsinhalatie van 35% CO2/65% O2 zal
willekeurig worden verdeeld over een two-way cross-over deel bestaande uit
bezoek 1 en bezoek 2. Tijdens het eerste bezoek zal de helft van de deelnemers
(n=10) willekeurig een enkele vitale capaciteitsinhalatie van CO2 ontvangen,
terwijl de andere helft (n=10) een dubbele vitale capaciteitsinhalatie van CO2
zal krijgen. Ongeveer een week later zullen de groepen wisselen; de groep die
oorspronkelijk de enkele vitale capaciteitsinhalatie kreeg toegewezen, ontvangt
nu de dubbele vitale capaciteitsinhalatie en vice versa.

• Bezoeken 3, 4 en 5 volgen een vast patroon, waarbij alle deelnemers alleen
een dubbele vitale capaciteitsinhalatie van 35% CO2/65% O2 ontvangen met
ongeveer een week ertussen.

Op de eerste bezoek, voorafgaand aan de CO2-uitdaging, worden de Spielberger
State-Trait Anxiety Inventory (STAI), Dutch Personality Questionnaire (DPQ), en
Cloninger Temperament Character Inventory (TCI) afgenomen. Om de ernst van de
panieksymptomen te evalueren, zal elke deelnemer de PSL-IV, VAS Fear en VAS
Discomfort invullen binnen vijf minuten voor en zo snel mogelijk (maar
uiterlijk binnen 15 minuten) na de CO2-uitdaging. Daarnaast zal de STAI Y1
worden afgenomen binnen 20 minuten voor en zo snel mogelijk na de
CO2-uitdaging. Gedurende de procedure worden vitale functies zoals bloeddruk en
hartslag continu gemonitord. Ten slotte zullen biomarkers voor neuro-endocriene
autonome zenuwstelselactivatie (plasma ACTH, cortisol en prolactine; speeksel
alpha-amylase en cortisol) en plasma orexin-1 worden beoordeeld

De CO2 challenge is eerder door meerdere onderzoeksgroepen vastgesteld als een
veilige en effectieve methode om panicogene effecten te onderzoeken bij gezonde
vrijwilligers. Er zijn geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd, noch is er
bewijs gevonden van een verhoogd risico op het ontwikkelen van een
paniekstoornis (PD) als gevolg van deze tests. Daarom zijn de mogelijke
CO2-gerelateerde overhevelingseffecten onbestaand.

Het robuuste angstachtige gedrag dat CO2 induceert in preklinische modellen
weerspiegelt de ademhalings- en cardiovasculaire effecten die bij mensen worden
waargenomen, waardoor acute CO2-inhalatie een valide translationele
angstuitdaging is. De fysiologische aard van CO2 maakt real-time beoordeling
van paniekaanvallen (PA's) in experimentele settings mogelijk. Dit model biedt
ook de mogelijkheid om panicolytische effecten aan te tonen van nieuwe stoffen
die actief zijn in het centrale zenuwstelsel (CZS) bij mensen. Meerdere studies
uitgevoerd in het Centre for Human Drug Research (CHDR) hebben deze
panicolytische effecten inderdaad geverifieerd. In meer dan 300 onderzoeken met
gezonde vrijwilligers in het CHDR werd de CO2-uitdaging veilig bevonden zonder
ernstige bijwerkingen.