Klinische Validatie van een Continue Flow Peritoneale Dialyse Systeem met Dialysaatregeneratie

Peritoneale dialyse (PD) is een levensondersteunende en nierfunctievervangende
therapie voor patiënten met eindstadium nierfalen. Bij PD worden afvalstoffen
en overtollig water uit het bloed verwijderd via het peritoneale membraan
(peritoneum), dat de buikholte bekleedt, via respectievelijk diffusie en osmose
naar de dialysevloeistof (peritoneaal dialysaat) die via een permanente buis
(peritoneale katheter) in de buikholte wordt gebracht. Het dialysaat wordt 4-6
keer per dag vervangen, hetzij handmatig door de patiënt, hetzij automatisch
door een machine 's nachts terwijl de patiënt slaapt. PD is een dialysetechniek
die zorgt voor continue geleidelijke dialyse terwijl de patiënt overdag vrij
kan bewegen. PD heeft echter verschillende nadelen. Het verwijderen van
afvalstoffen is onvoldoende en het percentage patiënten waarbij techniekfalen
optreedt is hoog, wat bijdraagt aan een slechte kwaliteit van leven en hoge
(co)morbiditeit en mortaliteit (10-15% per jaar). De lage klaring van
afvalstoffen (~1-7% van die van gezonde nieren (afhankelijk van de afvalstof)
en lager dan die bij hemodialyse (HD)) is het gevolg van een snelle afname van
diffusief transport van afvalstoffen tijdens een wisseling als gevolg van het
verdwijnen van de concentratiegradiënt tussen plasma en dialysaat over het
peritoneale membraan. De beperkte overleving van de techniek (mediaan 3,7 jaar)
is voornamelijk te wijten aan de hoge incidentie van recidiverende infectie van
het peritoneale membraan (peritonitis) en blootstelling van het peritoneale
membraan aan zeer hoge, schadelijke glucoseconcentraties in het dialysaat die
nodig zijn voor de verwijdering van overtollig vocht door middel van osmose.
Zowel peritonitis als de hoge glucoseconcentraties veroorzaken pathologische
veranderingen in het peritoneale membraan en uiteindelijk falen van de
techniek, waardoor moet worden overgeschakeld naar de meer invasieve en
duurdere hemodialysebehandeling. Om de bestaande tekortkomingen van
conventionele PD te verminderen, hebben we een nieuw dialysesysteem ontwikkeld
met continue flow en dialysaatregeneratie (WEAKID). De behandeling met WEAKID
is gebaseerd op continue recirculatie van peritoneaal dialysaat via de
enkellumen peritoneale katheter met regeneratie van het gebruikte dialysaat
door middel van adsorbentia. Het WEAKID 'nighttime' systeem (gewicht: ~12 kg)
is bedoeld voor dagelijks gebruik gedurende 8 uur per dag ('s nachts). In
plaats van 4-6 wisselingen met vers peritoneaal dialysaat per dag uit te
voeren, gebruikt WEAKID één peritoneaal dialysaatvulling die continu wordt
gerecirculeerd en geregenereerd. De continue regeneratie voorkomt verzadiging
van het dialysaat met afvalstoffen en handhaaft daarmee een hoge
concentratiegradiënt tussen plasma en dialysaat, wat het diffusieve transport
van afvalstoffen bevordert. Bovendien wordt verwacht dat het continu circuleren
van dialysaat langs het peritoneale membraan de effectiviteit van PD zal
verhogen. Een ander voordeel van het WEAKID-systeem is dat de
glucosepiekbelasting voor het peritoneum lager is dan bij traditionele PD
dankzij de buffering van de adsorbentia (deze adsorberen glucose in het begin,
verlagen de initiële glucosepiek en geven de glucose later weer af). We
verwachten dat hiermee de functie van het peritoneale membraan langer behouden
blijft en de kans op peritonitis (buikvliesontsteking, geassocieerd met
blootstelling aan hoge glucoseconcentraties) kleiner wordt.

Primaire doel:
Evaluatie van de (korte-termijn) veiligheid van het WEAKID 'nighttime' systeem
in een klein aantal (n=12) patiënten en sessies (n=6/patiënt)

Secundaire doelen:
1) Evaluatie van de incidentie van AEs en DDs (anders dan SADEs en DDs die in
een SAE hadden kunnen resulteren)
2) Beschrijven van de karakteristieken van de WEAKID behandelingen (o.a. aantal
en duur van sessies, dialysaat flowrates, etc.)
3) Evalueren van de kliniek en vitale parameters gedurende behandeling met
WEAKID
4) Evalueren van de effectiviteit van de ultrafiltratie (UF) in verhouding tot
de (intraperitoneale) glucose concentratie tijdens WEAKID behandeling
5) Evaluatie van de effectiviteit van verwijdering van afvalstoffen en release
van base tijdens WEAKID behandeling
6) Evaluatie van het beloop van de plasmaconcentraties van afvalstoffen/
elektrolyten gedurende WEAKID behandeling
7) Evaluatie van de dialysaatconcentraties van afvalstoffen/ elektrolyten
gedurende WEAKID behandeling
8) Evaluatie van de (technische) performance van het WEAKID systeem in de zin
van aantal device deficiencies, adverse device effects en veranderingen in
intraperitoneale druk
9) Nagaan of de patient WEAKID behandeling verdraagt (tolerantie)
10) Evaluatie van het beloop van uremische symptomen tijdens de WEAKID
behandelperiode(s)
11) Evaluatie van de bijdrage van de adsorbentia aan dialysaatregeneratie en de
bijdrage van de continue flow van dialysaat aan de totale verwijdering van
afvalstoffen

Multicentre, prospectief, open-label, niet-gerandomiseerd, single-arm
first-in-human onderzoek

Het WEAKID apparaat wordt getest in patiënten gedurende 6 dagen verspreid over 2 weken. In de eerste week zullen de patiënten 3 aaneengesloten dagen behandeld worden met het 'nighttime' systeem zonder adsorbentia gedurende 4 uur (1e dag van de week) en 8 uur (2e en 3e dag van de week). In de tweede week worden de patiënten gedurende drie aaneengesloten dagen behandeld met het 'nighttime' systeem met adsorbentia gedurende wederom 4 uur (1e dag) en 8 uur (2e en 3e dag). Alle behandelingen vinden gedurende de dag plaats in het ziekenhuis. Verder wordt een peritoneale equilibratietest (PET) verricht voorafgaand (1x) aan de behandelingen met WEAKID, evenals tijdens de follow-up (1x). Tot slot zullen patiënten voorafgaand aan de eerste PET gedurende hun eigen (standaard) behandeling nog materialen verzamelen (urine, dialysaat) en worden er bloedmonsters afgenomen om de effectiviteit van hun eigen behandeling vast te stellen.

Patiënten kunnen ongemak ervaren als gevolg van de noodzaak om op 11 dagen naar
het ziekenhuis te komen, regelmatige venapunctie voor bloedafname (max.
tweemaal daags, totaal volume van ~100 ml gedurende de onderzoeksperiode van 4
weken), 24-uurs PD-vloeistofverzameling (3 dagen thuis), 24-uurs
urineverzameling (3 dagen thuis, dagelijks tijdens WEAKID-behandelingsdagen),
en mogelijk vanwege (onbekende) bijwerkingen gerelateerd aan behandeling met
het WEAKID-systeem (bijv. buikpijn).

Hoewel WEAKID veilig is bevonden in preklinische tests en de risico-evaluatie
concludeerde dat alle risico's tot een aanvaardbaar niveau zijn teruggebracht,
kan behandeling met het WEAKID-systeem in theorie ongewenste effecten/risico's
hebben, waaronder buikpijn of zelfs (mechanische) irritatie van het peritoneum
als gevolg van het snelle circuleren van peritoneaal dialysaat in en uit de
peritoneale holte, peritonitis als gevolg van bacteriële verontreiniging,
verstoring van het zuur-base-evenwicht en verstoring van de vocht- en
elektrolytenbalans. Behandeling met WEAKID kan ook risico's hebben die onbekend
zijn, d.w.z. die niet op theoretische gronden of tijdens de risicobeoordeling
werden geïdentificeerd. Deze risico's omvatten incidentele gebeurtenissen die
alleen kunnen worden vastgesteld tijdens langdurige blootstelling van een
voldoende grote populatie en effecten die zich pas manifesteren na langdurige
behandeling met het WEAKID-systeem.

De volgende maatregelen worden genomen om het risico voor patiënten tijdens het
onderzoek te minimaliseren:
(1) de studie is opgezet om het risico voor patiënten te minimaliseren (bijv.
de kleine studiepopulatie minimaliseert het aantal patiënten dat risico loopt,
de inclusie- en exclusiecriteria verminderen de risico's voor patiënten, de
opeenvolgende behandeling van ten minste de eerste twee patiënten op elke
locatie maakt een grondige veiligheidsevaluatie door het onderzoeksteam
mogelijk voordat de volgende patiënten een WEAKID-behandeling krijgen, de
klinische toestand en biochemie en hematologie van de patiënt zullen
nauwlettend worden gevolgd in een klinische setting).
(2) Alle AE's en DD's die tot een (S)AE zouden kunnen hebben geleid, zullen
worden gedocumenteerd en beoordeeld door het (lokale) onderzoeksteam, en alle
te rapporteren gebeurtenissen (SADE's en DD's die tot een SAE zouden kunnen
hebben geleid als passende maatregelen niet waren genomen) zullen binnen 3
kalenderdagen na bekendheid aan de opdrachtgever worden gemeld. In het geval
van een meldingsplichtige gebeurtenis die wijst op een dreigend risico op
overlijden, ernstig letsel of ernstige ziekte en die onmiddellijke corrigerende
maatregelen vereist, wordt elke volgende WEAKID-behandeling uitgesteld totdat
1) de sponsor de gebeurtenis heeft besproken met de medische monitor en DSMB,
2) er besloten is dat het veilig is om de behandeling met WEAKID voort te
zetten en of de betreffende proefpersoon uit het onderzoek moet worden
teruggetrokken, en 3) -indien een tijdelijke stopzetting van het onderzoek
nodig is- de METC hervatting van het onderzoek heeft goedgekeurd (nadat
gepaste maatregelen zijn genomen om een dergelijke gebeurtenis te voorkomen).
(3) De stroomsnelheid van het dialysaat wordt indien nodig verlaagd om ongemak
of pijn in de buik te voorkomen.
(4) Om peritonitis te voorkomen, zullen alle ontkoppelingen van de peritoneale
katheter en het afnemen van samples worden uitgevoerd onder strikte hygiënische
procedures door getraind personeel.
(5) In geval van hypervolemie door onvoldoende ultrafiltratie kan besloten
worden om de WEAKID-behandeling (tijdelijk) stop te zetten en conventionele PD
te hervatten om overtollig vocht te verwijderen.
(6) Het studiepersoneel krijgt een passende training voor het gebruik van het
WEAKID-systeem en de studieprocedures.
(7) Het WEAKID-systeem is uitgerust met sensoren en alarmen om apparaatdefecten
te detecteren.
(8) Zwangerschapstesten zullen worden uitgevoerd bij alle vrouwelijke patiënten
<55 jaar en betrouwbare anticonceptie zal worden aanbevolen om de mogelijkheid
van blootstelling van de foetus aan onbekende teratogene effecten van de
behandeling met WEAKID te voorkomen.