Een fase 2 interventie studie:
Detecteren van neoplastische slokdarmlaesies met gekwantificeerde fluorescentie endoscopie met orale en topicale toediening van bevacizumab-800CW en cetuximab-800CW

Slokdarmkanker is met ongeveer 500.000 nieuwe patienten wereldwijd een van de
meest voorkomende vormen van kanker. Deze vorm van kanker is geassocieerd met
hoge mortaliteit. Barret's oesophagus (BE) is een premaligne conditie. De
huidige endoscopische surveillance berust op het nemen van biopten van het
gehele BE segment. Ondanks dat dit momenteel de huidige klinische standaard is,
heeft deze methode een hoge kans op sampling-errors . Er is namelijk een hoge
miss-rate tot 35% neoplastische laesies in patienten met BE, met name vanplatte
laesies die met de huidige technieken moeilijk zichtbaar zijn.

Door moleculaire fluorescentie endoscopie kunnen (pre)maligne laesies mogelijk
beter gevisualiseerd worden op basis van overexpressie van bepaalde eiwitten in
dysplastische en maligne cellen. De uitkomsten van de phase 1 studie met
bevacizumab-800CW laten 33% meer laesies zien dan met de standaard technieken.
De fase 2 studie bevestigd dat topicale toediening 27% meer laesies vindt dan
de standaard endoscopie, en zelfs 115% meer laesies ten opzichte van een niet
BE-expert endoscopist in een perifeer zieken huis. Hiernaast in in deze fase 2
studie de tracer cetuximab-800CW onderzocht waarbij ook 42% meer laesies gezien
werden, in een relatief kleinere patiëntengroep. Hierdoor denken we dat het
gebruik van twee tracers zou kunnen leiden tot detectie van meer laesies wegens
de variabele expressie van de doelwitten VEGFA en EGFR.

De resultaten van deze studie kunnen een belangrijke bijdrage leveren aan de
diagnostiek van (pre)maligne laesies in patiënten met BE. Tot nu zijn alleen
intraveneuze en topicale toediening van de tracers getest. Echter, om deze
techniek in de perifere ziekenhuizen te krijgen moet optimalisatie van de
procedure plaatsvinden. Normaliter duurt een surveillance endoscopie in een
perifeer ziekenhuis 15 minuten. Na topicale toediening van de tracer wordt een
incubatietijd van 5 minuten gehanteerd. Dit betekent dat de procedure tijd met
minstens 33% verlengd zou worden. Hierdoor nemen de zorgkosten toe wat zorgt
voor toegenomen belasting voor de BE patiëntenzorg. Idealiter zou de
endoscopist direct na toediening van de tracer kunnen starten met de
fluorescentie endoscopie. Orale toediening van de tracer zou deze incubatietijd
en diens gevolgen overkomen. Gekwantificeerde fluorescentie endoscopie in
combinatie met orale tracer toediening zou mogelijk het tijdrovende en hoge
miss-rate Seattle protocol kunnen vervangen terwijl er meer detectie van
dysplastische slokdarmlaesies en minder zorgkosten gerelateerd aan BE zijn.

Daarom stellen we het volgende voor:
1. Kan de procedure tijd van gekwantificeerde moleculaire endoscopie verkort
worden door orale toediening van de fluorescente tracer(s)?
2. Zorgt het combineren van bevacizumab-800CW en cetuximab-800CW voor
toegenomen detectie van dysplastische slokdarmlaesies ten opzichte van een
enkele tracer?

Het primaire doel van het onderzoek is om gekwantificeerde moleculaire
fluorescentie endoscopie met orale toediening van bevacizumab-800CW en
cetuximab-800CW te evalueren voor het detecteren van neoplasma in patiënten met
een Barrett slokdarm en dit te vergelijken met de huidige standaard om zo de
fluorescentie procedure te verkorten en daarnaast te testen of gecombineerde
tracer toediening leidt tot een toename van detectie van dysplatstische laesies.

De secundaire doelen van het onderzoek zijn:
- Verzamelen van data over veiligheid van de orale (gecombineerde )toediening
van bevacizumab-800CW en cetuximab-800CW.
- Het kwantificeren van het in vivo fluorescentie signaal van bevacizumab-800CW
en cetuximab-800CW door spectroscopie metingen en dit te vergelijken met ex
vivo VEGFA/EGFR expressie.
- Uiteindelijk het specificeren en objectiveren van het verbeteren van
gekwantificeerde moleculaire fluorescentie endoscopie door standaardisatie en
dosis optimalisatie van tracer toediening om zo de hoeveelheid onnodige biopten
te verminderen.

Dit onderzoek is een niet-gerandomiseerd niet-geblindeerde follow up
interventie studie. Er worden patiënten geïncludeerd met een Barrett Slokdarm
zonder dysplasie en met een verdenking op of bewezen laaggradige of hooggradige
dysplasie waarvoor ze gepland worden voor een diagnostische of therapeutische
gastroscopie. Na verkregen geschreven informed consent zal de patiënt de
studieprocedure ondergaan.

Patiënten met een Barrett slokdarm die meedoen aan het onderzoek zullen volgens
de standaard zorg twee keer een gastroscopie in het UMCG ondergaan, waarbij zij
gesedeerd zullen worden. Voorafgaand de eerste, diagnostische scopie zullen de
patiënten bevacizumab-800CW of cetuximab-800CW oraal toegediend krijgen.
Voorafgaand de tweede, therapeutische gastroscopie zullen patiënten opnieuw
bevacizumab-800CW of cetuximab-800CW toegediend krijgen. Er wordt geen extra
endoscopie voor studiedoeleinden gepland.

Een interim analyse zal worden uitgevoerd na inclusie van de eerste 5 patiënten
om te evalueren of (pre)maligne laesies in het Barrett segment gedetecteerd
kunnen worden met moleculaire fluorescentie endoscopie middels de orale
toediening van de tracer bevacizumab-800CW. Indien nodig zal de dosering worden
aangepast zoals beschreven in het studieprotocol. Eventuele bijwerkingen worden
geëvalueerd met de onafhankelijk betrokken arts in dit proces.

Als we goede resultaten na de eerste fase van deze studie zullen we overgaan
tot gecombineerde tracer toediening. Patiënten met een dysplastische Barrett
slokdarm zullen dan dus voorafgaand de procedure een combinatie van beide
tracers oraal toegediend krijgen. Er zal dan ook een controlegroep van
patiënten met een niet-dysplastische Barrett slokdarm onderzocht worden.

Als we geen goede resultaten zien na orale toediening zullen we alsnog onze
tweede onderzoeksvraag beantwoorden, namelijk of gecombineerde tracer
toediening leidt tot de detectie van meer slokdarm laesies. Hiervoor zullen
patiënten met dysplasie tijdens de diagnostische procedure bevacizumab-800CW
topicaal toegediend krijgen en tijdens de therapeutische endoscopie een
combinatie van bevacizumab-800CW en cetuximab-800CW. Als gecombineerde
toediening leidt tot een toename in detectie van laesies zullen we beide
tracers toediening in een controlegroep van patiënten met niet-dysplastische
Barrett slokdarm. Als de combinatie niet leidt tot een toename in detectie van
laesies zal de controlegroep slechts bevacizumab-800CW ontvangen.

Tijdens de procedure wordt fluorescentie gekwantificeerd met behulp van een
spectroscopie (MDSFR/SFF) als er fluorescente laesies gedetecteerd worden. Ook
worden tijdens de procedure biopten volgens het Seattle protocol genomen, dus
van alle zichtbare laesies gevolgd door vier-kwadrant biopten met een interval
van 2 centimeter van de onderste oesofagiale sfincter tot de squamocolumnaire
kruising. Als er een additionele fluorescente laesies gedetecteerd wordt zal
tijdens de therapeutische endoscopie een EMR/ESD verricht op basis van de hoge
positief voorspellende waarde van 96%.

Patienten zullen voorafgaand de tracer bevacizumab-800CW en/of cetuximab-800CW oraal toegediend krijgen door deze in twee slokken uit een open cup te drinken (in totaal 30 ml). Tijdens de gecombineerde procedure vindt standaard HD-WLE, fluorescentie endoscopie en MDSFR/SFF spectroscopie plaats. Er worden biopten genomen volgens het standaard Seattle protocol. Daarnaast wordt een EMR/ESD verricht bij een additionele fluorescentie laesie tijdens de therapeutische endoscopie. De procedure vindt plaats onder sedatie volgens de standaard richtlijnen van het UMCG.

In de fase 1 en 2 studie met in totaal 60 patiënten die topicaal gesprayd zijn
met de tracer Bevacizumab-800CW werden geen bijwerkingen gezien. Daarnaast zijn
in de afgelopen jaren vele studies verricht met deze tracer die voornamelijk
intraveneus werd, ook hier zijn alleen minimale bijwerkingen gezien. Wij
verwachten dus dat het risico voor de patiënt verwaarloosbaar klein zal zijn.

Cetuximab-800CW is in de fase 2 studie bij 15 patiënten topicaal gesprayd
waarbij geen bijwerkingen gezien werden. Evenals voor bevacizumab-800CW, zijn
in de afgelopen jaren vele studies verricht met cetuximab-800CW waarbij de
tracer voornamelijk intraveneus werd toegediend. Ook hier zijn alleen minimale
bijwerkingen gezien. Wij verwachten dus dat het risico voor de patiënt
verwaarloosbaar klein zal zijn.

Wat nieuw is in deze studie is dat we in een subgroep beide tracers
gecombineerd willen toedienen. Aangezien het beide monoclonale antilichamen
zijn wordt het niet verwacht dat deze tracers een interactie met elkaar kunnen
hebben. Hier is ook nooit melding van gemaakt dat deze tracer een
farmacologische interactie met elkaar kunnen hebben. Daarnaast is de
systemische opname van de tracers zeer laag en blijft deze ook laag wanneer een
dubbele dosering tracer toegediend zal worden.

Het extra risico wat de patiënt loopt door het nemen van extra biopten is
minimaal. Er is een kleine kans op bloeding maar uit ervaring stopt dit
vanzelf. Mocht deze complicatie zich voordoen dan heeft de MDL-arts diverse
manieren om dit adequaat op te lossen. Dit is ook een weinig voorkomende
complicatie en kan daarom als verwaarloosbaar risico worden beschouwd. Het
extra risico op perforatie of bloeding bij een EMR/ESD is < 1 % en ook hier kan
de MDL-arts adequaat op handelen. Daarnaast is een EMR/ESD standaardbehandeling
voor dysplastische slokdarmlaesies.