Een Fase 1/2, First-in-Human, Open-Label, Versnelde-Titratie, tweedelige klinische studie van TK-8001 (MAGE-A1-gerichte TCR-getransduceerde autologe CD8+ T-cellen) bij patiënten met HLA-A*02:01-genotype en MAGE-A1+ solide tumoren in gevorderd stadium/gemetastaseerd, die ofwel
geen ander goedgekeurd(e) therapeutisch alternatief(en) hebben of daarvoor niet in aanmerking komen of in een niet-geneesbare toestand verkeren en minimaal twee lijnen van systemische therapie hebben ontvangen.

Elke proefpersoon moet aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in
aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek en voor behandeling met
TK-8001:
1. Het vermogen om de bedoeling van de studie te begrijpen en een ondertekende
en gedateerde geïnformeerde toestemming van de proefpersoon te verkrijgen
alvorens protocolgerelateerde procedures uit te voeren (met inbegrip van
screening evaluaties), en het vermogen om te voldoen aan de proefprocedures en
eventuele lokaal vereiste toestemming.
2. Leeftijd >= 18 jaar
3. Aanwezigheid van een gevorderde/metastatische, vaste tumor in ongeneeslijke
staat volgens de huidige medische kennis.:
a. Waarvoor geen ander goedgekeurd therapeutisch alternatief beschikbaar is of
waarvoor de proefpersoon niet in aanmerking komt, of
b. Waarvoor de proefpersoon ten minste twee lijnen van goedgekeurde systemische
therapie heeft gekregen
(Opmerking: Screening I en aferese kunnen plaatsvinden tijdens de
behandelingslijn die onmiddellijk voorafgaat aan de geplande
TK-8001-behandeling om vertragingen door productietijd bij gevorderde
proefpersonen te voorkomen)
4. HLA-A*02:01 genotype
5. MAGE-A1+ tumor met >= 80% van de tumorcellen positief voor MAGE-A1 volgens
immunohistochemie.
6. Volgens de meest recente tumorbeoordeling, aanwezigheid van radiologisch
meetbare ziekte - met ten minste 1 laesie, niet eerder bestraald, die
nauwkeurig kan worden gemeten volgens RECIST versie 1.1 met computertomografie
(CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en die niet in aanmerking komt
voor biopsie tijdens de behandeling.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus <= 1
8. Levensverwachting > 3 maanden zoals beoordeeld door de onderzoeker
9. Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als:
a. Beenmergfunctie: hemoglobine >= 10 g/dL (gelijk aan 6,2 mmol/L); aantal
bloedplaatjes >= 100 × 109/L; aantal leukocyten >= 3,0 × 109/L; absolute aantal
lymfocyten >= 0,65 × 109/L. Opmerking: het criterium absolute aantal lymfocyten
>= 0,65 × 109/L criterium geldt alleen voor Screening I.
b. Leverfunctie: aspartaat transaminase (AST) en alanine transaminase (ALT)
<=3,0 × de bovengrens van normaal (ULN); bilirubine <= 2,0 × ULN
c. transaminase (ALT) <= 3,0 × de bovengrens van normaal (ULN); bilirubine
d. <= 2,0 × ULN
e. Nierfunctie: serumcreatinine < 1,5 × ULN en/of creatinine klaring >= 50
ml/min (Cockcroft-Gault-vergelijking)
d. Internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,5 en gedeeltelijke
tromboplastinetijd (PTT) binnen 1,25 × de boven- en ondergrens van normaal
10. Alle toxiciteiten die verband houden met eerdere radiotherapie,
chemotherapie of chirurgische ingrepen moeten hersteld zijn tot de
uitgangswaarde of graad <= 1 op basis van de Common Terminology Criteria for
Adverse Events (CTCAE) v5.0 van het National Cancer Institute (NCI), met
uitzondering van alopecia (elke graad), en AE's die als klinisch
niet-significant of stabiel op ondersteunende therapie worden beschouwd volgens
de beoordeling van de behandelend arts.
(NB: In geval van Screening I en aferese tijdens een eerdere behandelingslijn
geldt dit criterium alleen voor Screening II)
11. Lopende immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's) van eerdere therapieën
moeten hersteld zijn tot de uitgangswaarde of graad <= 1, met uitzondering van
vitiligo, haaruitval en stabiele endocrinopathieën met fysiologische
hormoonsuppletie.
(Opmerking: in geval van Screening I en aferese tijdens een eerdere
behandelingslijn, geldt dit criterium alleen voor Screening II)
12. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen als gevolg van chirurgische
sterilisatie (ten minste 6 weken na een chirurgische bilaterale oophorectomie
met of zonder hysterectomie of tubal ligatie), bevestigd door de medische
voorgeschiedenis of de menopauze (d.w.z. geen menstruatiebloeding gedurende
meer dan 12 maanden bij een vrouw van >= 45 jaar).
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die bij de Screening op basis van een
erumzwangerschapstest negatief testen op zwangerschap, moeten een zeer
effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf het tijdstip van de Screening
totdat TK-8001 niet langer wordt gedetecteerd door de digitale
polymerasekettingreactie met druppels (ddPCR), of tot 12 maanden na de laatste
dosis cyclofosfamide, indien dat later is.
- Opmerking: Zeer effectieve anticonceptiemethoden die een laag
mislukkingspercentage hebben (d.w.z, < 1% per jaar) bij consequent en correct
gebruik omvatten gecombineerde (oestrogeen en progestageen bevattende)
hormonale anticonceptie in combinatie met ovulatieremming (oraal, intravaginaal
of transdermaal), uitsluitend progestageen bevattende hormonale anticonceptie
in combinatie met ovulatieremming (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar),
intra-uteriene voorziening, intra-uterien hormoonafgevend systeem, bilaterale
tubus occlusie, gesteriliseerde partner
of seksuele onthouding.
- Echte abstinentie, indien in overeenstemming met de gewenste en gebruikelijke
levensstijl van de proefpersoon, wordt alleen beschouwd als een zeer effectieve
methode indien gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele
geslachtsgemeenschap gedurende de gehele periode van
deelname aan het onderzoek en totdat TK-8001 niet langer wordt gedetecteerd
door ddPCR of tot 6 (mannen met vrouwelijke partner) of 12 maanden (vrouwen in
de vruchtbare leeftijd) na de laatste dosis cyclofosfamide, wat er later komt.
- De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie
tot de duur van de klinische studie en de gewenste en gebruikelijke levensstijl
van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bv. kalender-, ovulatie-,
symptothermische en postovulatiemethode) en terugtrekking zijn geen
aanvaardbare anticonceptiemethoden.
14. Mannen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee
instemmen tijdens het onderzoek zeer effectieve anticonceptiemethoden te
gebruiken tot de persistentie van TK-8001 wordt niet langer gedetecteerd door
ddPCR of tot 6 maanden na de laatste dosis cyclofosfamide, wat later komt.

Elke proefpersoon die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoet,
komt niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek en voor behandeling met
TK-8001:
1. Heeft een goedgekeurde of niet-goedgekeurde tumor gerichte therapie
ontvangen binnen 14 dagen vóór het begin van de conditionerende therapie.
2. Heeft een andere MAGE-A1-gerichte therapie gekregen.
3. Reeds bestaande aritmie die volgens de klinische beoordeling als zorgwekkend
wordt beschouwd (bv. ongecontroleerd atriumfibrilleren, significante
ventriculaire tachy-/aritmie [CTCAE graad >= 2], significante bradycardie, of
AV-blok van hogere graad, enz.), ongecontroleerde angina pectoris,
gediagnosticeerd met momenteel ongecontroleerd hartfalen (New York Heart
Association II-IV), of enig myocardinfarct/coronair voorval, alsook enig
voorval dat het centrale zenuwstelsel (CZS) beschadigt en enig trombo-embolisch
voorval binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
4. Linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) < 45% zoals gemeten door een
echocardiogram of multigated acquisition (MUGA) scan.
5. Gecorrigeerd QT-interval volgens de formule van Fredericia (QTcF) >450 ms
voor mannen of > 470 ms voor vrouwen.
6. Voorgeschiedenis van CNS-ziekte zoals beroerte, epileptische aanval,
encefalitis of multiple sclerose (binnen 6 maanden voorafgaand aan de
screening).
7. Actieve allergie die continu systemische medicatie vereist of actieve
infecties die IV/PO anti-infectieuze therapie vereisen binnen 7 dagen
voorafgaand aan de conditioneringstherapie.
8. Voorgeschiedenis van of klinische aanwijzingen voor primaire tumoren of
metastasen van het CZS (met inbegrip van leptomeningeale metastasen), tenzij
deze eerder zijn behandeld, asymptomatisch zijn, bij beeldvorming van de
hersenen als inactief worden beschouwd en
gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studie/behandeling
met TK-8001 stabiel zijn gebleven.
9. Systemische steroïden in een dagelijkse dosis van > 5 mg prednisolon,
behalve niet-systemische (inhalatie, topisch of nasaal), gedurende de laatste
14 dagen voorafgaand aan de geplande datum voor leukaferese.
10. Bewijs van enige vorm van actieve reumatoïde artritis of actieve
gewrichtsontsteking
11. Proefpersonen met een snel voortschrijdende ziekte (volgens de beoordeling
van de onderzoeker), die ertoe kunnen leiden dat zij de behandeling en/of de
onderzoeksprocedure niet kunnen verdragen.
12. Grote operatie in de laatste 4 weken voor consent
13. Bekende/verwachte overgevoeligheid tegen TK-8001, DMSO en/of andere
bestanddelen van de celtherapie
14. Actieve ziekte/lopende infectie met betrekking tot humaan
immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV),
tuberculose (TB), syfilis (Treponema pallidum [TPHA]), of infectie met het
severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (door middel van
polymerase kettingreactie [PCR]).
15. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijke onderzoeksbevinding
of klinische laboratoriumafwijking die een redelijk vermoeden geeft van een
ziekte of aandoening die naar de mening van de onderzoeker een contra-indicatie
vormt voor het gebruik van het IP.