Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, multicenter fase 1b/2a studie ter evaluatie van de behandeling met bacteriofagen in vernevelde vorm bij ambulante volwassenen met cystic fibrosis (CF) met chronische pulmonale infectie met Pseudomonas Aeruginosa (PsA).

Cystic fibrosis (CF) is een autosomaal recessieve ziekte die ontstaat door een
mutatie in het gen dat codeert voor de door adenosinetrifosfaat (ATP)
aangedreven chloride-ionenkanaal CF Transmembrane Conductance Regulator (CFTR).
In de longen leiden CFTR-mutaties tot verminderde mucociliaire klaring,
progressieve obstructieve longziekte en chronische luchtweginfecties, die een
belangrijke oorzaak zijn van morbiditeit en mortaliteit bij CF-patiënten.
Pseudomonas aeruginosa (PsA) is de meest voorkomende longziekte bij
CF-patiënten. Chronische PsA-longinfectie is een onafhankelijke risicofactor
voor versneld verlies van longfunctie en verminderde overleving. Chronische
PsA-infectie resulteert vaak in een mucoïde bacterieel fenotype en de vorming
van biofilms die bacteriën ongevoelig maken voor antimicrobiële therapie. De
uiteindelijke verwerving van multiresistente (MDR) PsA-stammen en
antibioticaresistente PsA-biofilms die moeilijk te bestrijden zijn, geeft
CF-patiënten weinig beschikbare behandelingsopties. Na verloop van tijd leiden
chronische longinfecties tot overmatige ontsteking en bronchiëctasie, wat ofwel
een longtransplantatie of overlijden tot gevolg heeft. Lytische
bacteriofaagtherapie biedt een nieuw alternatief voor antibiotica bij de
behandeling van chronische PsA-infecties, waaronder die met MDR-stammen en
biofilmvorming. Bacteriofaagtherapie (BT) wordt al meer dan 100 jaar gebruikt,
met name in Oost-Europa, waar meerdere case reports de veiligheid en
verdraagbaarheid van BT met weinig bijwerkingen hebben aangetoond. Tot op heden
is BT echter niet goedgekeurd als therapie. Inhalatie BT heeft het voordeel dat
hogere geneesmiddelconcentraties worden bereikt op de plaats van infectie
zonder de systemische blootstelling en bijwerkingen van IV of enteraal
toegediende therapie. Tot op heden zijn er geen placebogecontroleerde,
dubbelblinde klinische studies uitgevoerd.

Primair eindpunt:
Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van verneveld BX004-A bij
CF-patiënten met chronische PsA-longinfectie.

Secundair eindpunt:
Het evalueren van het effect van BX004-A op sputum PsA-belasting, longfunctie,
frequentie van APE's en kwaliteit van leven op verschillende tijdstippen.

Het klinische programma voor BX004-A zal worden gestart met een fase 1b/2a
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter studie ter
evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van tweemaal daags geïnhaleerde
bacteriofagen (BX004-A) gedurende maximaal 10 dagen. In Nederland worden
proefpersonen gevraagd deel te nemen aan deel 2 van de studie. Deze studie is
beschrijvend en opgezet om het behandelingseffect te evalueren van tweemaal
daags BX004-A als aanvulling op standaard geïnhaleerde antibiotica in de
setting van CF-achtergrondtherapie.
Proefpersonen zullen bacteriofagen krijgen naast hun gebruikelijke inhalatie
antibiotica-regime, zodat ze de juiste antimicrobiële dekking krijgen volgens
hun gebruikelijke schema, en zullen worden opgenomen in een
veiligheidsfollow-up van 6 maanden. De safety assessments omvatten telefonisch
contact 28 dagen en 6 maanden na de laatste dosis studiemedicatie om
bijwerkingen (AE's) te beoordelen. Een Data Monitoring Committee (DMC) bewaakt
de veiligheid tijdens het onderzoek. De sponsor wordt gedeblindeerd nadat alle
proefpersonen het bezoek op dag 28 hebben voltooid, zodat topline results
kunnen worden gegenereerd voorafgaand aan volledige gegevensanalyse na het
laatste telefoongesprek na 6 maanden.
De studie omvat een screeningsperiode gevolgd door een behandelingsperiode,
bestaande. Proefpersonen worden in de studie geïncludeerd als ze zijn
geïnfecteerd met PsA met een minimale dichtheid van 10*5 CFU/gram sputum en
alle PsA-morfotypes gevoelig zijn voor ten minste één bacteriofaag in BX004-A.
In aanmerking komende proefpersonen worden gerandomiseerd (2:1) om gedurende 10
opeenvolgende dagen ofwel tweemaal daags een hoge dosis geïnhaleerd BX004-A
(minimaal n=16) of placebo (minimaal n=8) te krijgen naast hun gebruikelijke
regime van geïnhaleerde antibiotica.
Na 10 dagen behandeling met het onderzoeksmiddel zullen alle proefpersonen
stoppen met geïnhaleerde BX004-A of placebo en doorgaan met de geïnhaleerde
antibiotica volgens hun gebruikelijke regime. De standaard voor geïnhaleerd
antibioticum dat dagelijks wordt toegediend van dag 1-28 dient ongewijzigd te
blijven.

Ofwel tweemaal daags 'high dose' geïnhaleerde BX004-A of placebo gedurende 10 opeenvolgende dagen naast het gebruikelijke regime van geïnhaleerde antibiotica.

Lytische bacteriofaagtherapie biedt een nieuw alternatief voor antibiotica bij
de behandeling van chronische PsA-infecties bij CF-patiënten.

Potentieel voordeel:
De chronische PsA-longinfectie van proefpersonen kan verbeteren door deel te
nemen aan dit onderzoek en zij kunnen zich beter gaan voelen. Dit kan echter
niet worden gegarandeerd, vooral niet als ze een placebo krijgen
(randomisatieverhouding 2:1).

Op basis van het algemene begrip van het veiligheidsprofiel van faag, met
inbegrip van de uitkomsten van de compassionate faagbehandelingen die in deze
indicatie worden gerapporteerd, wordt aangenomen dat voor cases van chronische
PsA-longinfecties, geassocieerd met verhoogde morbiditeit, het risico van
toediening van vernevelde faag, dat grondig is gekarakteriseerd voor
intrinsieke veiligheid en ontwikkeld om te voldoen aan vooraf bepaalde
specificaties voor veiligheidsparameters, zoals endotoxinen, exotoxinen en
steriliteit, laag is.

Belasting - Proefpersonen ondergaan de volgende tests/beoordelingen gedurende
een periode van 6 maanden, waarbij de grootste belasting in de eerste 28 dagen
ligt:
Venapunctie: 2 keer;
CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire Revised): 3 keer;
CFRSD-CRISS (Cystic Fibrosis Respiratory Symptom Diary - Chronic Respiratory
Infection Symptom Score: dagelijks in te vullen door de proefpersoon van dag 1
tot dag 38;
Lichamelijk onderzoek van de longen: 6 keer;
Lengte, gewicht en BMI: 4 keer;
SpO2, bloeddruk, ademhalingsfrequentie, hartslag en temperatuur: 6 keer;
Verzamelen van sputum (spontaan geleverd door hoesten of door sputuminductie te
ondergaan): 7 keer;
Voor WOCBP-urinezwangerschapstest: 2 keer;
Spirometrie: 6 keer;
Dagelijks medicijndagboek bijhouden: gedurende 10 dagen.

Mogelijke risico's en ongemakken van de procedures die proefpersonen tijdens
het onderzoek kunnen ervaren:
• Bloedafname: Het risico van bloedafname omvat ongemak op de plaats van de
bloedafname met blauwe plekken, bloedingen, pijn en/of roodheid op de plaats
van de prik, infectie of flauwvallen. Zeer zelden kunnen proefpersonen een
infectie in hun bloed krijgen of kan zich een bloedstolsel vormen. In zeer
zeldzame gevallen kan de naald een zenuw of een bloedvat beschadigen.
• Procedures voor sputuminductie: Als proefpersonen sputuminductie ondergaan,
kunnen ze lichte bronchospasmen ervaren door de medicatie die wordt gegeven om
sputum op te hoesten.
• Proefpersonen wordt gevraagd vragenlijsten in te vullen. Bij sommige vragen
kunnen ze zich angstig of gespannen voelen. Deelnemers hoeven geen vragen te
beantwoorden die hen spanningen geeft.

Zeldzaam risico: Anafylactische reactie (waaronder netelroos, jeuk, tremor,
zwelling van het gezicht en/of nek, hypotensie, moeite met ademhalen, stikken,
misselijkheid, braken, duizeligheid of flauwvallen).

Tijdens de fabricage van BX004-A worden schadelijke stoffen gemaakt door PsA,
zoals endotoxine en exotoxine, verwijderd uit het uiteindelijke
onderzoeksmiddel. Het is echter altijd mogelijk dat een kleine hoeveelheid
bacterieel endotoxine of exotoxine aan het verwijderingsproces ontsnapt en
aanwezig is in de flesjes bacteriofaag die proefpersonen ontvangen.

Het is mogelijk dat de PsA-stammen die proefpersonen in hun longen hebben,
resistent worden tegen de bacteriofagen in BX004-A en hierdoor mogelijk niet
veel voordeel of klinische verbetering behalen met BX004-A.