Probiotische formulering voor patiënten met schizofrenie of bipolaire stoornis die positief zijn gescreend op verhoogde intestinale permeabiliteit

Schizofrenie en bipolaire stoornis zijn ernstige psychische stoornissen, die
beide een zware belasting vormen voor de wereldwijde gezondheid (WHO 2006).
Hoewel de introductie van antipsychotica in de jaren vijftig de klinische
symptomen van schizofrenie aanzienlijk heeft verbeterd (Tandon et al., 2010),
veroorzaakt de ziekte nog steeds aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit (Saha
et al., 2007). Bij bipolaire stoornissen is lithium al vele jaren de eerste
keuze voor onderhoudsbehandeling, met anticonvulsiva en antipsychotica als
belangrijke alternatieven. Echter, tot 50% van de patiënten met een bipolaire
stoornis reageert niet adequaat op deze behandelingen en heeft nog steeds last
van manische en / of depressieve episodes, die vaak het functioneren ernstig
beïnvloeden (Perlis et al., 2006). De pathogenese van deze stoornissen is nog
verre van opgehelderd, maar zeer zeker multifactorieel, waarbij immuunregulatie
een van de vele bijdragende factoren is.
Abnormale immuunresponsen zijn gemeld bij patiënten met schizofrenie en
bipolaire stoornis, van verschillende ziektestadia en medicijnstatus (Muller &
Schwarz, 2010; Horvath & Mirnics, 2014; Munkholm et al., 2013; Beumer et al.,
2012). Volwassen patiënten met schizofrenie als groep hebben bijvoorbeeld
verhoogde serumniveaus van pro-inflammatoire cytokines in vergelijking met
controles (Francesconi et al., 2011; Kunz, et al., 2011; Pedrini, et al., 2012;
Song et al., 2013). Beide stoornissen zijn geassocieerd met een verhoogde
pro-inflammatoire genexpressie in circulerende monocyten (Drexhage et al.,
2010). Symptoomzwaarte blijkt te correleren met niveaus van inflammatoire
markers (Fan et al., 2007; Fan et al., 2010; Hope et al., 2013). Het is daarom
verondersteld dat schizofrenie en bipolaire stoornis kunnen voortkomen uit
vroege blootstelling aan microbiële infecties, die bijdragen tot de etiologie,
door chronische neuro-inflammatoire en auto-immuunprocessen (Yolken & Torrey,
2008).
Auto-immuniteit, atopische stoornissen, vroege infectie en, meer recent, "leaky
gut" als gevolg van microbioom-onbalans, zijn allemaal in verband gebracht met
schizofrenie en bipolaire stoornis (Severance et al., 2014). Het is interessant
om te zien dat intestinale microbiota-onbalans ook geassocieerd is met
schizofrenie en bipolaire stoornis (Fond et al., 2014; Nemani et al., 2015;
Dickerson et al., 2017), omdat dit een niet-invasieve en relatief eenvoudige
strategie om de symptomen en de conditie van de hersenen te verbeteren. Een
verhoogde incidentie van gastro-intestinale barrière disfunctie, gevoeligheid
voor voedselantigeen, ontsteking en het metabool syndroom worden waargenomen
bij patiënten met schizofrenie en bipolaire stoornis, wat duidt op een mogelijk
tekort in de darmmicrobiotica.

Een andere reden om probiotische suppletie te overwegen bij patiënten met
schizofrenie en bipolaire stoornis, is de hoge prevalentie van
gastro-intestinale symptomen. Bij schizofrenie is constipatie een veel
voorkomend symptoom (De Hert, Dockx et al., 2011; De Hert, Hudyana et al.,
2011; Koizumi et al., 2013). Probiotische suppletie bleek de constipatie in
verschillende populaties te verbeteren, maar is nog niet bestudeerd bij
schizofrenie (Chmielewska & Szajewska, 2010; Miller & Ouwehand, 2013; Dimidi et
al., 2014). Bipolaire stoornis daarentegen is geassocieerd met diarree en
verzadiging, een gastro-intestinaal symptoom waarvan wordt erkend dat
probiotica werkzaam zijn (Sherwin et al., 2016). Verschillende studies zijn
gepubliceerd die gastro-intestinale ontsteking beschrijven bij schizofrenie en
bipolaire stoornis. Reeds in 1953 was gastro-intestinale ontsteking
geassocieerd met schizofrenie in een postmortemonderzoek van 82 personen met
schizofrenie, waarbij onderzoekers ontdekten dat 50% gastritis, 88% enteritis
en 92% colitis had (Buscaino, 1953). Omgekeerd geldt dat prevalentieschattingen
voor psychiatrische comorbiditeit bij patiënten met het prikkelbare darm
syndroom (IBS) variëren van 54 tot 94% (Whitehead et al., 2002) en schattingen
voor een schizofrenie-spectrum of bipolaire comorbiditeit van bijna 20% (Gupta
et al., 1997).
Er zijn verschillende onderzoeken uitgevoerd naar het fecale microbioom bij
gezonde kinderen en volwassenen (Collado et al., 2015; Lozupone et al., 2012;
Zhernakova et al., 2016). Het verzamelen en verwerken van fecale monsters van
mensen met ernstige psychiatrische stoornissen is echter moeilijk. Tot nu toe
ontbreken studies die het fecale microbioom van personen met schizofrenie
analyseren. In de bipolaire stoornis is onlangs een studie gepubliceerd die het
fecale microbioom analyseert, waarmee de eerste gedetailleerde analyse van de
darmmicrobioomrelaties met meerdere psychiatrische domeinen in deze stoornis
wordt gegeven (Evans et al. 2017). In deze studie werd het
ontlasting-microbioom van 115 individuen met een bipolaire stoornis en 64
controlepersonen vergeleken met behulp van 16S ribosomaal RNA (rRNA)
-gensequentie-analyse, waarbij globale verschillen in gemeenschapsgeval werden
aangetoond. Operationele Taxonomische Eenheid (OTU) niveau-analyse liet een
aanzienlijk verminderde fractionele weergave van Faecalibacterium zien. Bij
personen met een bipolaire stoornis werd de fractionele weergave van deze
bacterie geassocieerd met betere zelfgerapporteerde gezondheidsresultaten op
basis van de verkort gezondheidsonderzoek (SF12); de
Patiëntengezondheidsvragenlijst (PHQ9); de Pittsburg Sleep Quality Index
(PSQI); de gegeneraliseerde angststoornisschaal (GAD7); en de Altman Mania
Rating Scale (ASRM). Deze gegevens ondersteunen daarmee de hypothese dat het
richten op het microbioom een **effectief behandelingsparadigma voor een
bipolaire stoornis kan zijn.

Probiotica zijn levende organismen, die een gezondheidsvoordeel voor de
gastheer kunnen opleveren wanneer ze in voldoende hoeveelheden worden
toegediend (Hill et al., 2014). Probiotica blijken immuunmodulerende effecten
te hebben evenals effecten op de epitheliale barrière bij gezonde volwassenen
(Ohland & Macnaughton, 2010; Klaenhammer et al., 2012). Probiotische bacteriën
kunnen het functioneren van de hersenen vanuit de darm manipuleren door
meerdere mechanismen (Forsythe et al., 2012; Dinan et al., 2013; Galland,
2014), bijvoorbeeld door signalen van het immuunsysteem naar de hersenen te
veranderen. Recent onderzoek in een muismodel laat zien dat probiotica
abnormaal gedrag kunnen verbeteren dat gepaard gaat met ontstekingen (D'Mello
et al., 2015). Ze hebben ook het vermogen om de plasmaspiegels van
neurotransmitters te verhogen, zoals de GABA en serotonine-precursor tryptofaan
(Lesniewska et al., 2006; Desbonnet et al., 2008; Barrett et al., 2012).
Probiotische bacteriën kunnen ook bacteriële metabolieten produceren, zoals
vetzuren met een korte keten (SCFA), die kunnen worden gedragen door
monocarboxylaattransporters, tot expressie gebracht op de bloed-hersenbarrière
(Maurer et al., 2004). De nervus vagus is een andere belangrijk mechanisme voor
signalering tussen hersenen en darm en is aangetoond betrokken te zijn bij de
antidepressieve effecten van probiotica bij muizen (Bravo et al., 2011). Hoewel
de exacte mechanismen nog niet bekend zijn bij de mens, is het waarschijnlijk
dat een combinatie van verschillende wegen de effecten van probiotica op de
hersenen overbrengen.
Gezien het accumulerende bewijs voor abnormale immuunresponsen die worden
waargenomen bij patiënten met schizofrenie en bipolaire stoornissen, en de
observatie dat intestinale microbiota en de darmepitheelbarrière een rol kunnen
spelen in beide ziekten, kan probiotische therapie worden beschouwd als een
potentiële kandidaat voor behandeling in deze aandoeningen. patiënten, vooral
bij patiënten waarvan bekend is dat ze tekenen van een verminderde epitheliale
barrièrefunctie hebben.
Immunomodulerende effecten van probiotica (combinatie van Lactobacillus
rhamnosus GG en bifidobacterium animalis subsp. Lactis BB12) zijn al aangetoond
bij patiënten met schizofrenie en de auteurs speculeerden dat suppletie van
probiotica voor schizofreniepatiënten de controle van gastro-intestinale
lekkage zou kunnen verbeteren (Tomasik et al., 2015 ). Patiënten in de
probiotische arm van de interventiestudie hadden minder kans op ernstige
darmproblemen, maar deze studie liet geen significante verschillen zien in de
ernst van de symptomen tussen probiotica en placebo-suppletie (Dickerson et
al., 2014). Mogelijke redenen om geen effect op de ernst van de symptomen te
vinden, kunnen de relatief korte duur van de interventie, de dagelijkse dosis
van het probiotische product of de selectie van patiënten met langdurige
schizofrenie zijn. Bovendien kunnen probiotica alleen effectief zijn voor een
subpopulatie. Wanneer het wordt gegeven aan een niet-geselecteerde steekproef,
kan de werkzaamheid in deze subgroep worden verdoezeld door inefficiëntie in de
meerderheid. In een recente studie van Dickerson et al. (2018) bij patiënten
met een bipolaire stoornis vonden ze dat toediening van probiotische suppletie
geassocieerd is met een lagere hospitalisatiegraad bij patiënten die
recentelijk zijn ontslagen na ziekenhuisopname voor manie.

In deze studie zullen we het effect van het probiotische product Ecologic
Barrier op symptoomverbetering, cognitie en perifere immuunparameters
onderzoeken bij patiënten met schizofrenie en bipolaire stoornis. Beperkte
effecten op de ernst en cognitie van de symptomen worden verwacht bij
toediening aan een niet-geselecteerde steekproef. Daarom zullen patiënten
worden gescreend met behulp van serum-LPS-bindend eiwit (LBP) -spiegels in
bloed als een indicatie van intestinale permeabiliteit (alleen patiënten met
LPB >= 9 ng / ml zullen worden opgenomen in de interventie) en C-reactief eiwit
(CRP) als meting voor darmontsteking. In dit geselecteerde voorbeeld worden
grotere effectgroottes verwacht.

Het primaire doel van deze studie is om de effecten van probiotica te
onderzoeken, in vergelijking met placebo, wanneer het naast een antipsychoticum
/ stemmingsstabiliserend medicijn wordt toegediend aan een geselecteerd
patiëntenmonster. Ons doel zal zijn om de ernst van de symptomen te verlagen,
zoals gemeten met de BPRS, om te beoordelen of probiotica een effectief
behandelingsparadigma kunnen vormen voor zowel schizofrenie als bipolaire
stoornis.

We zullen ook verbeteringen in cognitie en invaliditeit beoordelen in de groep
met probiotica en de met placebo behandelde groep. Bovendien verwachten we dat
probiotica immuunparameters zullen verbeteren die abnormaal zijn bij
schizofrenie en bipolaire patiënten.

De huidige monocenter studie heeft een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde
dubbelblinde studie.

Behandelingsperiode van 12 weken waarin ze 1: 1 willekeurig worden ingedeeld in ofwel tweemaal daags 2 gram probiotische formulering (1x10^10 kolonievormende eenheden / dag) of placebo tweemaal daags.

Er is geen potentiële schadelijke dosis probiotica bekend. Probiotica zijn
reeds al als voedingssupplement op de markt en door het FDA goedgekeurd. Er
zijn weinig bekende risico's voor het gebruik van probiotica. Eerdere studies
met probiotica bij patiënten zonder levensbedreigende somatische ziekten hebben
niet geleid tot bijwerkingen, enkel incidentele sensaties van een opgeblazen
gevoel en verandering in de consistentie van de ontlasting.

Er worden ook bloedmonsters afgenomen doormiddel van venapunctie.
Het risico en de belasting van dergelijke bloedafnames zijn laag en risico's
zijn algemeen bekend (bijvoorbeeld irritatie). Ontlastingsmonsters worden
verzameld aan het begin en aan het einde van de behandeling. De last en
risico's lijken dus acceptabel, terwijl de voordelen naar verwachting
aanzienlijk zullen zijn.