Identificatie en functionele karakterisatie van causale genetische varianten in patiënten met een onverklaarde bloedingsneiging

Huidige screening en diagnostische laboratoriumtesten hebben niet genoeg
sensitiviteit voor het diagnosticeren van veel hemostatische aandoeningen. Als
gevolg hiervan kan een oorzaak van onverklaarde bloedingsneigingen voor veel
patiënten niet gevonden worden. Een belangrijke tool in de diagnostische
workflow voor patiënten met een onverklaarde bloedingsneiging is het
exoomsequencen (WES), dat gebruikt wordt om genetische varianten die een rol
spelen in de hemostase te identificeren. De huidige diagnostische aanpak binnen
het Radboudumc voor patiënten met een onverklaard bloedingsfenotype begint met
het HEMOS panel, een lijst met 157 genen die een belangrijke rol spelen in
trombose en hemostase. Deze HEMOS WES analyse kan gevolgd worden door een open
WES als er geen variant gevonden wordt. Echter is de diagnostische opbrengst
van beiden technieken laag in deze patiëntengroep, het HEMOS panel leverde
slechts in 17% (20 van de 119) patiënten een causale variant op, voor open
exoom was dit 1 van de 40.

In deze studie willen we data van families en patiënten waarbij de
diagnostische WES negatief was opnieuw analyseren om zo nieuwe oorzakelijke
varianten te vinden. Als er een potentieel causale variant gevonden wordt zal
deze verder bestudeerd worden door middel van follow up experimenten in het
lab.

Het identificeren van nieuwe oorzakelijke varianten die een rol spelen bij
onverklaarde bloedingsneigingen.

Verkennende studie op mogelijk oorzakelijke genetische varianten in index
patienten met segregatie analyse in familieleden en follow up experimenten op
segregerende varianten.

Kleine risico's en pijn vanwege de bloedafname. De bloedafnames kunnen ook als
pijnlijk en onaangenaam ervaren worden.
Kleine kans op nevenbevindingen uit de WES analyse. We verwachten hierbij dat
er geen nevenbevindingen gedaan zullen worden, aangezien de WES data al in de
diagnostiek geanalyseerd zijn, en hierbij zullen de aanwezige nevenbevindingen
al gevonden zijn. Verder zal de data van de aangedane familieleden alleen
gebruikt worden om de varianten van de indexpatiënt te filteren, deze data
zullen dus niet los geanalyseerd worden en voegen dus geen kans op
nevenbevindingen toe. WES data van onaangedane familieleden worden gebruikt om
de lijst van potentieel causale varianten in te korten. Er wordt middels een
script alleen naar varianten van onaangedane personen gekeken als deze
varianten voorkomen bij alle andere (aangedane) familieleden. Vóór deze
vergelijking worden momenteel bekende nevenbevindingen uit de lijst van
varianten die bij alle aangedane familieleden gevonden zijn geëxcludeerd.
Verdere data van onaangedane familieleden worden niet ingezien door een mens.
Door deze aanpak is de kans op nevenbevindingen in onaangedane familieleden
niet aanwezig.