Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, fase 2a-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacodynamische (PD) effecten van twee infusies van toenemende doses TPM502 te evalueren bij volwassenen met de diagnose coeliakie (CeD)

CeD is een auto-immuun chronische ontstekingsziekte van de dunne darm die wordt
veroorzaakt door de inname van gluten bij personen met een genetische aanleg,
en wordt gekenmerkt door een specifiek serologisch en histologisch profiel.

Gluten is de algemene term voor in alcohol oplosbare eiwitten die aanwezig zijn
in verschillende granen, waaronder tarwe, rogge, gerst, spelt en kamut. De
belangrijkste pathologische manifestaties van CeD in de darm zijn villusatrofie
en cryptehyperplasie, evenals infiltratie van inflammatoire lymfocyten van het
darmepitheel. Dit leidt tot diarree, buikpijn, malabsorptie en andere - vaak
ernstige - klinische verschijnselen. Tot 30% van de patiënten heeft ondanks het
volgen van een glutenvrij dieet (GFD) ernstige symptomen en/of aanhoudende
ontstekingen.
CeD kan ook in verband worden gebracht met intestinaal lymfoom en verhoogde
extra-intestinale auto-immuniteit, zoals diabetes type 1.
CeD is een van de meest voorkomende auto-immuunziekten, met een gerapporteerde
prevalentie van 0,5-1% van de algemene bevolking, met uitzondering van gebieden
met een lage frequentie van CeD-predisponerende genen en een lage
glutenconsumptie (bijv. Sub-Sahara Afrika en Japan) . CeD-prevalentie neemt toe
in westerse landen.
Ondanks de grote medische behoefte zijn er momenteel geen effectieve
niet-dieettherapieën beschikbaar voor patiënten, en de enige behandelingsoptie
is levenslange strikte naleving van een GFD. Dit brengt niet alleen meerdere
beperkingen met zich mee die van invloed zijn op de fysieke en mentale
gezondheid en kwaliteit van leven van de patiënt, maar slaagt er ook vaak niet
in om ontstekingsaanvallen volledig te voorkomen, omdat niet-aangegeven of
'verborgen' gluten in voedingsproducten vaak onvrijwillig worden geconsumeerd.

De door gluten veroorzaakte ontstekingsreacties zijn afhankelijk van door CD4+
T-cellen geïnduceerde immuniteit tegen bepaalde van gluten afgeleide peptiden.
Deze peptiden worden sterk antigeen gemaakt door
weefseltransglutaminase-gemedieerde deamidering van bepaalde glutamineresiduen.
De resulterende geladen glutamaten binden met hoge affiniteit in
peptidebindingsholtes van de human major histocompatibility complex (MHC)
klasse II-moleculen HLA-DQ2 en DQ8.

De oorzakelijke genetische link tussen CeD en HLA-DQ2 en HLA-DQ8, samen met
inzicht in ziekte-geassocieerde immuunresponsen tegen HLA-DQ2 en DQ8-beperkte
antigene glutenpeptiden, maakt CeD een geschikte setting om nieuwe antigene
peptide-specifieke immunotherapieën te onderzoeken gericht op bij het
herstellen van de immunologische tolerantie. Topas-deeltjesmix (TPM) 502, het
onderzoeksgeneesmiddel dat in deze studie wordt getest, vertegenwoordigt een
gerichte (het richt zich op specifieke epitopen) en een gepersonaliseerde (het
is gericht op specifieke individuen binnen de zieke populatie) benadering van
de ziekte. CeD is in feite een van de weinige auto-immuunziekten waarvan de
belangrijkste genetische elementen, het betrokken auto-antigeen
(weefseltransglutaminase) en de omgevingstrigger (gluten) bekend en goed
gedefinieerd zijn.

Hoofddoel:
Om de veiligheid en verdraagbaarheid van twee i.v. infusies van escalerende
doses TPM502 bij CeD-patiënten.

Secundaire doelstellingen:
• Om PD-effecten te identificeren die consistent zijn met de inductie van
antigeenspecifieke immuuntolerantie na toediening van TPM502
• Om de ernst van gastro-intestinale (GI) symptomen te beschrijven na
toediening van TPM502 en een GC
• Om TPM502 PK te bepalen

Multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie

TPM502

TPM502 is niet aan mensen toegediend, daarom zijn er nog geen klinische
gegevens die wijzen op een voordeel voor CeD-patiënten.
Elk potentieel voordeel voor de patiënten in het onderzoek is theoretisch,
gebaseerd op het veronderstelde werkingsmechanisme en op preklinische
resultaten in relevante diermodellen, en kan beperkt zijn tot enkele
onderzoeksgroepen of helemaal niet aanwezig zijn.
Belangrijk is dat de gegevens over veiligheid, verdraagbaarheid en PD die uit
deze studie zijn verkregen, de basis zullen vormen voor elke verdere klinische
ontwikkeling van TPM502 en daarom naar verwachting van fundamenteel belang
zullen zijn voor de ontwikkeling van een nieuwe behandelingsbenadering voor CeD
en andere auto-immuunziekten.

Gezien al het bovenstaande wordt aangenomen dat het potentiële
langetermijnvoordeel van het verkrijgen van een veilige en effectieve
behandeling voor patiënten met CeD opweegt tegen de mogelijke individuele
risico's, en het voordeel/risico van het uitvoeren van het onderzoek is
positief.
Dit voordeel/risico zal regelmatig worden gecontroleerd door de iDMC, om ervoor
te zorgen dat het positief blijft en dat de patiënten in het onderzoek
voldoende worden beschermd.