Fysiologische stress Total-body 15O-H2O PET/CT protocol

Op de afdeling Nucleaire Geneeskunde en Moleculaire Beeldvorming van het UMCG
begint een standaard klinisch protocol voor kwantitatieve cardiale perfusie met
een transmissie-scan met behulp van computertomografie (CT). Vervolgens wordt
de beeldacquisitie in rust gestart met behulp van Positron Emissie Tomografie
(PET) direct na een injectie van 400 MBq van 15O-H2O, en dit duurt in totaal
5-6 minuten. Vervolgens wordt er 10 minuten gewacht op het verval van 15O-H2O
waarna de stressfase kan worden opgenomen. De stressfase bestaat uit de
toediening van 140 µg/kg/min adenosine, na 2 minuten gevolgd door een injectie
van 400 MBq van 15O-H2O, en tenslotte worden stressbeelden gemaakt met de
tweede PET-scan die ook 5-6 minuten duurt.
Momenteel worden alleen farmacologische stressoren worden gebruikt voor de
stressfase van een Myocardial Perfusion Imaging (MPI) PET-scan. Aangezien de
PET radiotracers een korte halfwaardetijd hebben is het niet mogelijke om
fysiologische stressoren buiten de PET/CT-camera uit te voeren.

Verscheidene fysiologische stressoren zijn geopperd om te gebruiken voor
acquisitie van stressopnames van perfusiebeeldvorming met verschillende
modaliteiten. Deze fysiologische stressoren zijn ademhalingsmanoeuvres,
verhoogde intrathoracale druk of Valsalva manoeuvre, en een fietsoefening,
echter niet bekend welke de beste is.

Ademhalingsmanoeuvres zijn gebaseerd op de O2- en CO2-respons. CO2 is een
erkende vasodilatator van kransslagaders die leidt tot veranderingen in de
zuurstofvoorziening van het hart. Verschillende groepen studies hebben een
ademhalingsmanoeuvres-stress-protocol beoordeeld en gevalideerd dat bestaat uit
hyperventilatie gedurende 60 seconden gevolgd door het inhouden van de adem
gedurende 15 tot 60 seconden. Er is gerapporteerd dat verhoogde PaCO2 niveaus
hetzelfde effect bij het hart als adenosine. Deze resultaten zijn echter alleen
gevonden bij hart-MRI onderzoek, waarbij alleen gekeken is naar anatomische en
functionele parameters, terwijl perfusie parameters niet onderzocht zijn.

Deze ademhalingsmanoeuvres zijn veilig en worden goed verdragen door patiënten
waarbij slechts milde bijwerkingen zijn gerapporteerd zoals hoofdpijn en
duizeligheid. Bovendien is het gemakkelijker uit te voeren, en behouden de
patiënten volledige zelfcontrole. Een ander voordeel zijn de lagere kosten en
het feit dat de stressprocedure snel kan worden teruggedraaid binnen 2-3
ademhalingen.

De Valsalva-manoeuvre bestaat uit een persisterende uitademing met een gesloten
glottis of een ander gesloten systeem gedurende 20 seconden, met als doel de
intrathoracale druk te verhogen tot 20-40 mmHg. Deze manoeuvre zorgt voor een
autonome reactie in bloeddruk, hartslag en bloedstroom. In studies die met MRI
zijn uitgevoerd om de hart- en hersenfunctie en de perfusie te onderzoeken, is
de Valsalva manoeuvre vergeleken met stressoren zoals acetazolamide-injectie,
het inademen van CO2, en het inhouden van de adem. Bij MRI van de hersenen is
gerapporteerd dat een verhoging van de intrathoracale druk gedurende 5 seconden
een vergelijkbaar resultaat oplevert als een 20 seconden durende inademing.

Begin 2010 werd een fietsergometer ontworpen die compatibel is met MRI om
inspanning als stressor te gebruiken en het gebruik van dobutamine te
vermijden. Deze ergometer werd ontwikkeld om de linker ventriculaire functie en
structuur te bestuderen, maar hart-MRI mist kwantitatieve informatie over de
myocardiale bloedstroom (MBF) en de coronaire stroomreserve (CFR).

Voor 15O-H2O PET is slechts één studie gepubliceerd die fietsoefeningen
vergelijkt met adenosine stress. De auteurs concludeerden dat het haalbaar
lijkt om een liggende ergometer te gebruiken als fysiologische stressor voor
MPI PET, maar de studiepopulatie was vrij klein (10 patiënten) en bestond
alleen uit gezonde vrijwilligers, en daarom dient de consistentie van deze
uitkomsten nog onderzocht te worden in groepen patiënten.

Het idee van Total-body PET is al in 2000 ontstaan, en de eerste pilotstudies
zijn in 2018 uitgevoerd. Met deze nieuwe technologie is een langere follow-up
tijd van de radiotracer mogelijk met minder ruis en lagere stralingsdosis.
Bovendien is één van de belangrijkste voordelen van deze modaliteit dat
tegelijkertijd meerdere organen afgebeeld kunnen worden. Hierdoor kan de
bloedstroom worden geëvalueerd van organen die in verband staan met het hart
(d.w.z. de hersenen, de nieren en de milt).

De aanwezigheid van hartaandoeningen is in verband gebracht met het ontstaan
van stoornissen in andere belangrijke organen (d.w.z. hersenen, nieren, milt),
en daarbij is aangetoond dat primaire stoornissen in deze organen van invloed
zijn op de prognose met betrekking tot de cardiovasculaire gezondheid. Bij de
wisselwerking tussen hersenen en hart is een verband aangetoond tussen
coronaire hartziekte (CAD) en de incidentie van ischemische beroerten en/of
ischemische aanvallen op korte termijn. Omgekeerd is aangetoond dat depressie,
angst en andere hersenaandoeningen van invloed zijn op de algemene prognose bij
CAD-patiënten. Verder is met MRI een verband gevonden tussen CAD en een
achteruitgang in cognitieve domeinen. Daarbij werd een significant verlaagde
cerebrale bloedstroom (CBF) gerapporteerd bij CAD-patiënten in vergelijking met
gezonde controles. Verder onderzoek met gevoeligere technieken zoals PET/CT is
echter nodig om de relatie tussen hart en hersenperfusie te evalueren.

Met betrekking tot de interacties tussen nieren en hart is beschreven dat
oudere CAD-patiënten een hogere prevalentie hebben van verminderde nierfunctie
(d.w.z. een verminderde geschatte glomerulaire filtratiesnelheid) ten opzichte
van jongere patiënten. Verder hebben CAD-patiënten een verhoogd risico om een
chronische nierziekte te ontwikkelen. Daarnaast hebben CAD-patiënten die het
stadium van nierfalen bereiken een verhoogt risico op grote nadelige
cardiovasculaire gebeurtenissen.

Tussen hart en milt zijn minder verbanden vastgesteld, maar er zijn wel enkele
interessante verbanden. In een preklinische studie werd vastgesteld dat de
bloedstroom naar de milt gespaard bleef bij een verminderde cardiale output.
Meer recent is gebleken dat de splenische bloedstroom (SBF) zich net zo
gedraagt als de MBF bij patiënten die aan koude-drukstress (CPS) worden
blootgesteld. Tenslotte is verminderde perfusie van de milt tijdens stress
een maat is voor succes/falen van de door adenosine geïnduceerde MBF-respons.

De onderliggende mechanismen die verantwoordelijk zijn voor deze beschreven
interacties blijven echter onduidelijk. Bovendien zijn veranderingen in
perfusie en orgaan-bloedstroom binnen deze organen als reactie op veranderingen
in het andere orgaan nog niet gedocumenteerd.

De primaire doelstelling:
Studie van de haalbaarheid van fysiologische stressoren en hun effect op
myocardperfusie 15O-H2O Total-body PET/CT met stress adenosine als referentie
bij gezonde vrijwilligers en bij CAD-patiënten.

De secundaire doelstellingen:
1. De meting en bijbehorende bloedstromen in de met het hart verbonden organen
hersenen, nieren en milt onderzoeken.
2. Informatie verkrijgen over de ervaringen van de proefpersonen met elk van de
voorgestelde fysiologische stressoren. Hiervoor werd een symptoomvragenlijst
ontwikkeld die aan het eind van het protocol moet worden behandeld.

Het is een haalbaarheidsstudie, waarbij het effect van fysiologische stressoren
op de myocardperfusie zal worden beoordeeld met behulp van 15O-H2O Total-body
PET/CT met conventionele adenosine-stress als referentie bij gezonde
vrijwilligers en patiënten met CAD.

Deze studie zal worden uitgevoerd met de Biograph Vision Quadra scanner in het
UMCG, Nederland.

De twee niet-onderzoeksproducten die in dit protocol worden gebruikt (d.w.z.
15O-H2O en adenosine) zijn geregistreerde producten die binnen de indicatie
worden gebruikt.

Het grootste risico van dit protocol is echter de ioniserende straling. Deze
straling kan kanker veroorzaken die zich pas na vele jaren of decennia
manifesteert. Het geschatte risico op het ontwikkelen van kanker met dodelijke
afloop is evenredig met de dosis en ook met de leeftijd van de deelnemer op het
moment van blootstelling. Het risico voor jongere mensen is hoger dan voor
oudere mensen en het risico voor vrouwen is hoger dan voor mannen van dezelfde
leeftijd. De voor elk cohort genoemde Totale Onderzoekprotocol Dosis (TRPD)
zijn een aanvulling op de standaard klinische zorg. Volgens rapport 26 van de
Nederlandse Commissie voor Stralingsdosimetrie mag de stralingsblootstelling
van deze studie maximaal in categorie 2b vallen. Alle deelnemers aan deze
studie zullen een maximum van 200 MBq per IV toediening van 15O-H2O ontvangen
met een totale effectieve stralingsdosis van 1.1 mSv voor 15 gezonde
vrijwilligers en 0.88 mSv voor 5 CAD-patiënten. De 15 gezonde vrijwilligers die
het volledige protocol zullen uitvoeren, zullen een extra dosis van 1,0 mSv
ontvangen van de CT-scan met ultralage doses, terwijl de 5 CAD-patiënten die 4
scans zullen krijgen, een extra dosis van 0,8 mSv zullen ontvangen van de
CT-scan met ultralage doses, gebaseerd op de tin-filter technologie. Daarom
bedraagt de totale stralingsdosis van het volledige protocol 2,1 mSv (5 scans).
De totale stralingsdosis van het protocol met 4 scans is 1,68 mSv. De
stralingsdosis voor gezonde vrijwilligers zal 2,1 mSv bedragen, terwijl er voor
de CAD-patiënten zal 1.68 mSv met dit protocol. Aangezien de totale
stralingsblootstelling in deze studie 2,1 mSv bedraagt, moeten mannen minstens
10 jaar oud zijn en vrouwen minstens 20 jaar oud om in categorie 2b te vallen.