Een vierdelige, open label, gerandomiseerde, parallelle toewijzingsstudie om de farmacodynamiek van Nirogacestat op B-celrijpingsantigeen (BCMA) te evalueren

Nirogacestat is een middel dat wordt onderzocht voor de mogelijke behandeling
van een specifiek type beenmergkanker, dat multipel myeloom wordt genoemd.
Multipel myeloom tumorcellen dragen een eiwit op hun celoppervlak. Dit eiwit
wordt *B-celrijpingsantigeen* of BCMA genoemd. BCMA is niet alleen aanwezig op
tumorcellen van multipel myeloom, maar is ook aanwezig op normale B-cellen.
BCMA speelt een belangrijke rol bij de overleving en vermenigvuldiging van de
myeloomtumorcellen en normale B-cellen. BCMA kan ofwel aan het celoppervlak
worden gebonden of door de cel worden uitgescheiden als een oplosbaar eiwit.
BCMA kan worden gebruikt als doelwit voor specifieke geneesmiddelen tegen
kanker. Het wordt aangenomen dat deze geneesmiddelen tegen kanker effectiever
zijn als de BCMA aan het celoppervlak is gebonden en niet wordt uitgescheiden
als een oplosbaar eiwit. Verwacht wordt dat nirogacestat zal voorkomen dat BCMA
door de cellen wordt uitgescheiden, zodat BCMA op het celoppervlak blijft. Op
deze manier kunnen geneesmiddelen tegen kanker effectiever worden wanneer deze
middelen worden gecombineerd met nirogacestat.

In Deel 1 van het onderzoek zal geen nirogacestat, ook wel het onderzoeksmiddel
genoemd, worden toegediend, maar zal een beenmergmonster en een bloedmonster
worden afgenomen om een test te evalueren die zal worden gebruikt voor Deel 2
en Deel 3 van het onderzoek. Omdat er geen nirogacestat wordt gegeven, kunnen
we deze monsters gebruiken als een soort blanco meting (baseline) die we kunnen
vergelijken met monsters van deelnemers die het onderzoeksmiddel wel hebben
gekregen.

De test die in dit deel van het onderzoek wordt geëvalueerd is een
flowcytometrie-assay, een techniek die in het algemeen wordt gebruikt om te
bepalen welke verschillende soorten cellen en hoeveel cellen aanwezig zijn in
bijvoorbeeld bloedmonsters. Dit type essay is zelfs nauwkeurig genoeg om
verschillen te meten in de hoeveelheid eiwitten die aan de cellen zijn
gebonden. De mate van binding van bepaalde eiwitten (BMCA) aan specifieke
celtypen (B-cellen) is een maatstaaf voor de effectiviteit van het
onderzoeksmiddel.

In Deel 2 en 3 van dit onderzoek, onderzoeken wij hoe veilig nirogacestat, ook
wel het onderzoeksmiddel genoemd, is en hoe goed het wordt verdragen als
gezonde deelnemers dit gebruiken.

Ook onderzoeken wij hoe snel en in hoeverre nirogacestat door het lichaam wordt
opgenomen, getransporteerd, en uitgescheiden. Daarnaast kijken we naar het
effect van nirogacestat op B-cellen, een soort witte bloedcellen.

We kijken ook of erfelijke eigenschappen effect hebben op hoe het lichaam
reageert op nirogacestat. Dit onderdeel van het onderzoek is verplicht.

Nirogacestat is eerder door mensen gebruikt. Daarnaast is het uitgebreid in het
laboratorium en op dieren getest.

Deel 4
In Deel 1 van het onderzoek werd geen nirogacestat, ook wel het
onderzoeksmiddel genoemd, toegediend. Een
beenmergmonster en een bloedmonster werden genomen om een test te ontwikkelen
die bij de evaluatie van deze monsters werd
gebruikt. Aangezien er in Deel 1 geen nirogacestat werd gegeven, gebruikten we
deze monsters als controles om een startpunt
vast te stellen voor informatie die we uit de test verkrijgen. Deze test werd
vervolgens gebruikt tijdens Deel 2 en Deel 3 van het
onderzoek, waar deelnemers nirogacestat kregen, waardoor we de informatie van
de controlemonsters konden vergelijken met
monsters van deelnemers die wel een onderzoeksmiddel kregen. In Deel 4 zullen
beenmergmonsters en bloedmonsters worden
genomen van deelnemers aan wie geen onderzoeksmiddel is toegediend. Deze
monsters worden op een andere manier
behandeld en verwerkt en worden beoordeeld met dezelfde test als in Delen 1-3.
Het doel van Deel 4 is om te beoordelen of de
andere behandeling en verwerking van de monsters een effect heeft op de
informatie die we uit de test verkrijgen.

Deel 1

Keuring -> Dag -35 t/m Dag -2 voorafgaand aan Dag 1
Binnenkomst -> Dag -1
Verblijfsperiode -> Dag -1 t/m Dag 1
Vertrek -> Dag 1 (t/m ten minste 1 uur na de beenmergpunctie)

Tijdens Deel 1 van het onderzoek wordt geen onderzoeksmiddel gegeven.

Deel 2

Keuring -> Dag -35 t/m Dag -3 voorafgaand aan de dag van de (eerste) dosering
Binnenkomst -> Dag -2
Verblijfsperiode -> Dag -2 t/m Dag 2 of 3 zoals hieronder uitgelegd.
Vertrek -> Dag 2 (als men op Dag 1 of Dag 2 de beenmergpunctie heeft), of Dag 3
(als men op Dag 3 de beenmergpunctie heeft),
Nacontrole (telefonisch) -> Tussen Dag 31 en Dag 33

Men krijgt het onderzoeksmiddel, nirogacestat, als tablet via de mond met 240
milliliter (ml) (kraan-) water.

Deel 3

Keuring -> Dag -35 t/m Dag -3 voorafgaand aan de dag van de (eerste) dosering
Binnenkomst -> Dag -2
Verblijfsperiode -> Dag -2 t/m Dag 2 of 3 zoals hieronder uitgelegd.
Vertrek -> In het geval van enkele dosering: Dag 2 na afronden van de laatste
veiligheidschecks en monsterafname.
Nacontrole (telefonisch) -> Tussen Dag 31 en Dag33
-> In het geval van meervoudige doseringen: Dag 3 na afronden van de laatste
veiligheidschecks en monsterafname.
Nacontrole (telefonisch) -> Tussen Dag 32 en Dag 34

Men krijgt het onderzoeksmiddel, nirogacestat, als tablet via de mond met 240
milliliter (ml) (kraan-) water.

Deel 4
Keuring -> Dag -35 t/m Dag -2 voorafgaand aan Dag 1
Binnenkomst -> Dag -1
Verblijfsperiode -> Dag -1 t/m Dag 2
Vertrek -> Dag 2 (t/m ten minste 1 uur na de beenmergpunctie)
Tijdens Deel 2 van het onderzoek wordt geen onderzoeksmiddel gegeven.

Deel 1 Tijdens Deel 1 van de studie wordt geen onderzoeksmiddel gegeven. Deel 2 Men krijgt een enkele dosis via de mond van 150 mg nirogacestat (3 tabletten van elk 50 mg) op Dag 1. Deel 3 De dosis en het aantal doses dat men zal krijgen van nirogacestat zijn gebaseerd op de uitkomst van Deel 2 van het onderzoek. Men wordt geïnformeerd over de dosis die men krijgt op de dag dat men het onderzoekscentrum binnenkomt. De dosis(sen) kunnen als volgt zijn: • Een enkele dosis van 50 mg (1 tablet van 50 mg) tot 300 mg (6 tabletten van 50 mg) nirogacestat, of • Meerdere doses van 100 mg tweemaal daags (2 tabletten van 50 mg >s ochtends en >s avonds) gedurende 1 of 2 dagen (maximum van 4 doses nirogacestat). De hoogste nirogacestat doses die in eerdere onderzoeken zijn gegeven, zijn: 330 mg nirogacestat tweemaal daags gedurende 21 dagen bij patiënten, 95 mg eenmaal daags gedurende 14 dagen bij gezonde deelnemers en 150 mg eenmaal bij gezonde deelnemers. Deel 4 Tijdens Deel 4 van de studie wordt geen onderzoeksmiddel gegeven.

Bloedafname
Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. Het gebruik van
een verblijfscanule kan soms leiden tot ontsteking, zwelling, verharding van de
ader, of bloedstolling en bloeding (blauwe plekken) rondom de prikplaats. Bij
sommige personen kan een bloedafname soms bleekheid, misselijkheid, zweten,
lage hartslag, of bloeddrukdaling met duizeligheid of flauwvallen veroorzaken.

Alles bij elkaar nemen we van de keuring tot de nacontrole ongeveer 26 (deel
1), 113 (deel 2), 173 (deel 3) of 45 (deel 4) milliliter (ml) bloed af. Deze
hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen. Ter vergelijking: bij de
bloedbank wordt 500 ml bloed per keer in één keer afgenomen. Als de onderzoeker
dit nodig vindt om de veiligheid van de deelnemer te kunnen waarborgen, kunnen
extra monsters worden genomen voor eventueel aanvullende testen. Als dit
gebeurt dan kan de totale hoeveelheid afgenomen bloed meer zijn dan de
hierboven aangegeven hoeveelheid.

Hartfilmpje
Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden op armen, borst en benen
geplaatst. Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie
(huiduitslag en jeuk) veroorzaken.

Beenmergpunctie met plaatselijke verdoving (lidocaïne-injectie)
De procedure wordt door een hematoloog uitgevoerd en gaat als volgt:
Men gaat op de zij liggen (meestal de linker zij) en de arts brengt eerst een
plaatselijke verdoving aan op de achterzijde van het
bekken, op de plek waar vervolgens geprikt gaat worden. Het toedienen van
verdoving (lidocaïne-injectie) kan korte tijd pijn doen,
omdat de buitenkant van het bot verdoofd moet worden. Het desinfecteren van de
punctieplaats kan koud aanvoelen. Wanneer de
verdoving is ingewerkt, zal de arts met de punctienaald de beenmergholte
aanprikken. Via deze naald kan de arts een kleine
hoeveelheid beenmergcellen opzuigen. Het opzuigen van beenmergcellen duurt
slechts enkele seconden maar kan een pijnlijke
uitstraling geven naar het been. Meestal is het verwijderen van beenmergcellen
bijna pijnloos, hoewel de procedure ondanks de
verdoving nog steeds flink pijn kan doen. Als het toch pijn doet is het
belangrijk dit te melden (bij het doorprikken van het bot),
zodat er eventueel extra verdoving kan worden toegepast. Het verzamelen van het
beenmerg kan pijnlijk of oncomfortabel
(onaangenaam) zijn, maar de pijn zal niet lang duren (maximaal 10 seconden) en
men wordt altijd van te voren gewaarschuwd.
De verwachting is dat de hele procedure (inclusief verdoven, monsterafname
etc.) ongeveer 20 minuten duurt. Er wordt een
pleister met gaasje aangebracht op de plek waar geprikt is. Daarna moet men nog
een tijdje op de rug blijven liggen (meestal
ongeveer een half uur) om het prikgaatje af te drukken met het eigen gewicht.
Na controle of een eventuele bloeduitstorting
gestopt is, mag men opstaan en uw activiteiten weer hervatten. Op de avond van
de punctie mag men niet douchen, zodat de
*wond* kan herstellen. Na 24 uur kan de pleister met gaasje verwijderd worden.
Na de afname kan de plek pijnlijk zijn, zoals een grote blauwe plek, kan het
mogelijk het bewegen de eerste uren wat
belemmeren, en kan koorts en/of bloedverlies uit de punctieplaats optreden. Als
er daarna nog steeds pijn is kan men met de
onderzoeksarts bespreken of men paracetamol mag gebruiken. Het tweede
beenmergmonster wordt genomen uit hetzelfde
gebied als het eerste monster.