Een placebogecontroleerde, 'proof-of-concept' onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van lanifibranor op zich en in combinatie met de natrium-glucose transporteiwit 2 (sodium-glucose transport protein 2, SGLT2)-remmer empagliflozine bij proefpersonen met niet-alcoholische steatohepatitis (non alcoholic steatohepatitis, NASH) en type 2 diabetes mellitus (T2DM)

1. In staat om de aard van de studie te begrijpen, bereid en in staat om de
studieprocedures en -beperkingen na te leven, en bereid om geïnformeerde
toestemming te geven die wordt verkregen vóór alle studiegerelateerde
activiteiten
2. De patiënt is bereid om door te gaan met de studie in geval van verhuizing
of vestiging in een andere regio/stad waar geen actief studiecentrum is
3. In staat om betekenisvol te communiceren met de onderzoeker en wettelijk
bevoegd om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
4. Man of vrouw, >= 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de
geïnformeerde toestemming
5. Diagnose van NASH
a. op basis van een historische (binnen 12 maanden voorafgaand aan de
screening) leverbiopsie met een niet-alcoholische vette leveractiviteitsscore
(NAS) >= 4 met een score van één of meer in elk subonderdeel (steatose, zwelling
van hepatocyten, lobulaire ontsteking) en geen gedocumenteerde cirrose in de
laatste 12 maanden voorafgaand aan de screening OF
b. NASH bij de screening:
i. NASH met een hoog risico gedefineerd als cT1>= 875 ms beoordeeld via een
MultiScan® van de lever OR.
ii. NASH gedefinieerd als cT1 >= 825 ms beoordeeld door een MultiScan® van de
lever en levervetgehalte >= 10% beoordeeld door MRI-PDFF
6. HbA1c bij screening >= 7,0 en <= 10,0%, enkel op dieet of met metformine (>=
1.000 mg/dag), en/of behandeling met een dipeptidylpeptidase-4-remmer
(DPP-IVi). Doses hebben geen kwalitatieve verandering gedurende 3 maanden
voorafgaand aan de geïnformeerde toestemming. Deze geneesmiddelen worden
gedurende de hele studie met stabiele doses voortgezet.
7. Negatieve zwangerschapstest bij de screening voor vrouwen die zwanger kunnen
worden of ten minste twee jaar postmenopauzaal zijn. Vrouwen die zwanger kunnen
worden (d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en tot ze postmenopauzaal worden
tenzij permanent steriel) moeten een zeer doeltreffende anticonceptiemethode
gebruiken tijdens de hele studie en gedurende één maand na stopzetting van de
behandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden worden als volgt
gedefinieerd: gecombineerde (oestrogeen- en progestageen bevattende) hormonale
anticonceptie in verband met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal,
transdermaal), hormonale anticonceptie met alleen progesteron in verband met
remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar), spiraaltje,
hormoonafgevend intra-uterien systeem, bilaterale afbinding van de eileiders;
gevasectomeerde partner (op voorwaarde dat hij haar enige seksuele partner is
en hij een medische beoordeling van het succes van de operatie heeft ontvangen)
en volledige seksuele onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de
verkozen en gebruikelijke levensstijl van de patiënt). Periodieke onthouding
(bijv. kalender, ovulatie, sympto-thermale, postovulatiemethoden) en
terugtrekking zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

In verband met de lever:
1. Gedocumenteerde oorzaken van chronische leverziekte anders dan NASH (zie
protocol voor details, zie exclusiecriteria nr. 50 voor auto-immuunziekten)
a. Virale hepatitis, gedocumenteerd met
i. positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (hepatitis B surface antigen, HBsAg)
ii. positief hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (ribonucleic acid, RNA) (getest
in geval van bekende genezen hepatitis C-virus [HCV]-infectie of positieve
HCV-serologie bij de screening). Patiënten met een voorgeschiedenis van
HCV-infectie kunnen worden opgenomen als HCV PCR al meer dan 3 jaar negatief is.
b. Geneesmiddelgeïnduceerde leverziekte
c. Auto-immune hepatitis
d. Ziekte van Wilson
e. Hemochromatose
f. Primaire biliaire cholangitis
g. Primaire scleroserende cholangitis
h. *1-antitrypsinedeficiëntie
2. Histologisch gedocumenteerde levercirrose (fibrose stadium F4), op basis van
een historische biopsie (binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening); of
diagnose van cirrose bij de screening op basis van klinische biochemische en
beeldvormingscriteria (FibroScan®-waarde bevestigd >= 14 kPa en FIB-4 > 3,25
verstrekt aan het centrum door het centraal laboratorium)
3. Voorgeschiedenis of huidige diagnose van hepatocellulair carcinoom (HCC)
4. Voorgeschiedenis van of geplande levertransplantatie
5. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van infectie met humaan
immunodeficiëntievirus (hiv)
6. ALAT of ASAT > 5 × bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN) bij
de screening
7. Abnormale leverfunctie zoals gedefinieerd door een evaluatie door het
centraal laboratorium van een van de volgende:
a. albumine < ondergrens van normaal bereik (lower limit of normal, LLN)
b. internationaal genormaliseerde ratio (INR) >= 1,3 (tenzij de patiënt
anticoagulantia gebruikt)
c. totaal bilirubine >= 1,5 mg/dl (25,7 µmol/l) (Patiënten met een
gedocumenteerde voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert kunnen worden
ingeschreven als directe bilirubine <= 0.45 mg/dL (7.7 µmol/L) bedraagt.
8. Hemoglobine < 110 g/l (11 g/dl) voor vrouwen en < 120 g/l (12 g/dl) voor
mannen
9. Aantal witte bloedcellen (white blood cell count, WBC) < LLN. Een lager
aantal is acceptabel bij patiënten met goedaardige etnische neutropenie, indien
het als klinisch insignificant beschouwd wordt door de onderzoeker.
10. Aantal bloedplaatjes < 140.000/µl
11. Alkalische fosfatase (AF) > 2 × ULN
12. Patiënt krijgt momenteel een goedgekeurde behandeling voor NASH of
zwaarlijvigheid
13. Huidige of recente voorgeschiedenis (< 5 jaar) van aanzienlijk
alcoholgebruik, wat doorgaans wordt gedefinieerd als meer dan 30 g zuivere
alcohol per dag voor mannen en meer dan 20 g zuivere alcohol per dag voor
vrouwen (zie ook paragraaf 13.1). Geen bingedrinken in het afgelopen jaar. Het
consumeren van 75 g zuivere alcohol (mannen) of 60 g zuivere alcohol (vrouwen)
of meer in ongeveer 2 uur
14. Toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hepatische steatose
veroorzaken in de 6 maanden voorafgaand aan de screening (zoals een hoge dosis
oestrogenen, methotrexaat, tetracycline of amiodaron) (zie ook paragraaf 13.2)

In verband met diabetes:
15. Diabetes mellitus, anders dan type 2 (bijv. type 1, endocrinopathie en
genetische syndromen)
16. Diabetische ketoacidose bij de screening
17. Huidige behandeling met glucagonachtige peptide-1-receptoragonisten
(GLP-1RA), insuline of sulfonylureum of behandeling in de laatste 3 maanden
voorafgaand aan de screening
18. Patiënten op pioglitazon in de laatste 12 maanden voorafgaand aan de
screening
19. Patiënten die één van de volgende geneesmiddelen gebruiken, tenzij de
patiënt in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de screening geen
kwalitatieve veranderingen in doses van dergelijke middelen heeft gehad:
metformine, DPP-IVi, thiazide of furosemide diuretica, bètablokkers of andere
chronische geneesmiddelen met bekende bijwerkingen op glucosetolerantieniveaus.
Patiënten kunnen stabiele doses met geen kwalitatieve verandering van
oestrogeen of andere hormonale vervangingstherapie nemen als de patiënt deze
middelen gedurende de voorafgaande 3 maanden heeft gebruikt. Patiënten die
systemische glucocorticoïden nemen, worden uitgesloten.

In verband met zwaarlijvigheid:
20. Body mass index (BMI) > 45 kg/m2 bij de screening
21. Gewichtsverandering > 5% in de 3 maanden voorafgaand aan de screening
22. Introductie van een geneesmiddel tegen zwaarlijvigheid of restrictieve
bariatrische chirurgie in de afgelopen 12 maanden voorafgaand aan de screening
of geplande bariatrische chirurgie tot en met week 24
23. Deelname aan een georganiseerd gewichtsverliesprogramma (bijv. Weight
Watchers®, Jenny Craig®) in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de screening
of geplande deelname tot en met week 24

In verband met hart- en vaatziekten:
24. Voorgeschiedenis van (binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening) of
huidige onstabiele hartritmestoornissen
25. NT-proBNP > 900 pg/ml
26. Instabiel hartfalen, waaronder:
a. nieuwe of verergerende symptomen van coronaire hartziekte in de afgelopen 3
maanden voorafgaand aan de screening
b. acuut coronair syndroom in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de
screening
c. acuut myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de screening
d. hartfalen met New York Heart Association-klasse (III-IV) of verergering van
congestief hartfalen, of coronaire arteriële interventie, in de afgelopen 6
maanden voorafgaand aan de screening
27. Elk ander klinisch significant cardiovasculair voorval waarvoor
ziekenhuisopname nodig was binnen 6 maanden vóór de screening
28. Ongecontroleerde hypertensie bij de screening (systolische bloeddruk [SBD]
> 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk [DBD] > 100 mmHg (onder voorwaarden
beschreven in paragraaf 8.2.3.)
29. Beroerte of transiënte ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan
de screening

Algemene veiligheid:
30. Aanzienlijke systemische of ernstige andere ziekten dan leverziekte
(waaronder maar niet beperkt tot de hierboven vermelde ziekten) en longziekte,
orgaantransplantatie, ernstige psychiatrische ziekte, die, naar het oordeel van
de onderzoeker, behandeling met lanifibranor en/of empagliflozine en/of
adequate follow-up zou uitsluiten
31. Elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid van
een patiënt of naleving van het protocol in gevaar kan brengen, of die
uitsluiting van de studie rechtvaardigt
32. Kanker: aanwezigheid of voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar
voorafgaand aan de screening en/of actieve neoplasie bij de screening.
Voorgeschiedenis van kanker is alleen toegestaan na 5 jaar gedocumenteerde
remissie met uitzondering van genezen oppervlakkige niet-melanome huidkanker
33. Voorgeschiedenis van blaasziekte en/of aanhoudende hematurie binnen 6
maanden voorafgaand aan de screening (voorbijgaande hematurie waarvan is
gedocumenteerd dat deze binnen één week verdwenen is, is aanvaardbaar), of
huidige hematurie tenzij het gevolg van een urineweginfectie
34. Nierinsufficiëntie gemeten als geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
(estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) waarde < 60 ml/min zoals bepaald
door wijziging van dieet bij nierziekte [Modification of Diet in Renal Disease,
MDRD]
35. Totale creatinekinase > 1,5 x ULN
36. Voorgeschiedenis van pancreatitis of bevestigde pancreaslipase > 1,3 x ULN
of > 2,0 x ULN bij herhaalde test binnen 3 weken indien op een DPP-IVi
37. Gelijktijdige behandeling met PPAR-*-agonisten (fibraten); als de
behandeling met PPAR-*-agonist vóór het baselinebezoek wordt stopgezet, moet
worden verwacht dat triglyceriden < 500 mg/dl blijven tijdens de studie
38. Patiënten die vitamine E gebruiken in doses >= 400 IE/dag; doses van >= 400
IE/dag zijn toegestaan indien geen kwalitatieve verandering in dosis gedurende
6 maanden voorafgaand aan de screening
39. SARS*CoV*2-infecties waarvoor ziekenhuisopname nodig was in de afgelopen 3
maanden of huidige SARS*CoV*2-infectie bevestigd door een gevalideerde test.
(Een SARS*CoV*2-test is niet vereist voor alle patiënten bij het
screeningbezoek, maar wordt uitgevoerd volgens de lokale standaardpraktijk). In
geval van een eerdere asymptomatische of milde SARS*CoV*2-infectie, moet de
onderzoeker verifiëren dat abnormale laboratoriumtests als gevolg van COVID*19
de status van vóór COVID*19 vóór de randomisatie van de patiënt bereikt hebben.
40. Grote operatie gepland tijdens de studie
41. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor één van de bestanddelen van de
experimentele geneesmiddelen (investigational medicinal products, IMP*s)
42. Zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie
43. Eerdere blootstelling aan lanifibranor of empagliflozine
44. Osteopenie of een andere gedocumenteerde botziekte. Patiënten zonder
gedocumenteerde osteopenie behandeld met vitamine D en/of op calcium gebaseerde
supplementen om preventieve redenen kunnen worden opgenomen.
45. Claustrofobie in een mate die verhindert dat de MRI-scanprocedure wordt
verdragen. Sedatie is toegestaan naar goeddunken van de onderzoeker.
46. Een metalen implantaat van welke aard dan ook dat MRI-onderzoek voorkomt,
waaronder, maar niet beperkt tot: aneurysmaclips, vreemd metalen voorwerp,
vasculaire prothesen of hartimplantaten, neurale stimulator, metalen
anticonceptieapparaat, tatoeage, lichaamspiercing die niet kan worden
verwijderd, cochleair implantaat; of een andere contra-indicatie voor
MRI-onderzoek
47. Huidige zwangerschap/borstvoeding of onvermogen om zich te houden aan
adequate anticonceptie bij vrouwen die zwanger kunnen worden
48. Behandeling met sterke inductoren of remmers van CYP2C8. Wanneer ze
chronisch worden toegediend, moeten ze 3 maanden vóór het screeningbezoek
worden vervangen. Indien niet chronisch toegediend, moeten ze ten minste 7
dagen vóór de start van de behandeling worden stopgezet (zie paragraaf 6.7 en
paragraaf 13.2). Voorafgaande toediening van andere geneesmiddelen (d.w.z.
gewichtsverliesbehandelingen, chronisch toegediende medicijnen) zoals
gespecificeerd in paragraaf 13.2.
49. Deelname aan een klinische studie naar een goedgekeurd of niet-goedgekeurd
experimenteel geneesmiddel/hulpmiddel binnen 3 maanden na de screening of vijf
halfwaardetijden van het experimentele geneesmiddel vanaf de screening,
afhankelijk van wat het langste is. Deelname aan niet-interventionele studies
is toegestaan met goedkeuring van de opdrachtgever.

F. Auto-immuungerelateerd:
50. Neiging tot auto-immuunleverziekte, incl.
a. Tekenen van eerdere leverbiopsie die wijzen op
auto-immuunleverziekte (auto-immuun hepatitis, immuuncholangitis of
overlapsyndroom)
b. Familiegeschiedenis van auto-immuunleverziekte bij een eerstegraads
familielid
c. Auto-immuun schildklieraandoening:
i. Bekende diagnose van auto-immuun schildklierziekte
ii. Schildkliervervangend hormoon, tenzij gedocumenteerd vanwege primaire
schildklierinsufficiëntie (bijv. als gevolg van thyroïdectomie,
bestralingstherapie, enz.)
iii. Positieve auto-immuunantilichamen geassocieerd met afwijkende
schildklierfunctietests (TSH, T4 of vrij T3) (1) Anti-thyreoïd peroxidase
antilichaam (TPO)
iv. Anti-TSH receptor antilichamen (TRAb)
d. Voorgeschiedenis van of positieve tests bij de screening voor: i.
Antinucleaire antilichamen (ANA) bij een verdunning van 1:320 of meer
- ii. Anti-mitochondriale antilichamen (AMA)
- iii. Anti-gladde spierantilichamen (ASMA) bij een verdunning van 1:320 of
meer
- iv. Anti-lever nier microsomaal type 1 antilichamen (LKM1)
- v. Anti-lever cytosol type 1 antilichaam (LC1)