Onderzoek naar de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en de juiste dosering van XXB750 bij patiënten met resistente hoge bloeddruk.

Hypertensie is een belangrijke risicofactor voor hart -en vaatziekten en draagt
aanzienlijk bij aan cardiovasculaire (CV) mortaliteit en morbiditeit en andere
eindorgaanschade zoals retinopathie en nefropathie. De prevalentie van
hypertensie neemt wereldwijd toe als gevolg van de vergrijzing van de bevolking
en toename van risicofactoren voor levensstijl. Ondanks de beschikbaarheid van
veel effectieve antihypertensiva met verschillende werkingsmechanismen, ervaart
een aanzienlijk deel van de hypertensieve patiënten therapieresistente
hypertensie (rHTN). Vergeleken met patiënten met gecontroleerde hypertensie
hebben patiënten met rHTN 27% meer kans om het samengestelde eindpunt van
niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of overlijden door alle
oorzaken te ervaren en 47% meer kans op (cardiovasculair) overlijden. Ongeacht
de klasse antihypertensiva die gebruikt wordt ervaren rHTN patiënten veel
bijwerkingen van de vele middelen die zij gebruiken. Er blijft een aanzienlijke
behoefte aan het ontwikkelen van nieuwe klassen van antihypertensiva met een
verbeterde werkzaamheid ten opzichte van de bestaande therapeutische middelen,
bij voorkeur om de polyfarmacie bij deze patiënten te minimaliseren.

Een fysiologisch systeem dat bijdraagt aan het handhaven van de bloeddruk is
het natriuretisch peptide (NP)-systeem. XXB750 is een human monoklonaal
antilichaam, dat de NPR1 receptor aanzet tot activiteit. XXB750 bindt selectief
op NPR1 en heeft een lange halfwaardetijd. Gebaseerd op het werkingsmechanisme,
de lange halfwaardetijd en de significante bloeddrukverlaging gezien in
preklinisch onderzoek en onderzoek in gezonde vrijwilligers zou XXB750 een
innovatief en belangrijke therapeutische optie kunnen zijn voor behandeling van
patiënten met rHTN (met minder hormonale en metabole bijwerkingen dan de
beschikbare therapieën en een voordeel m.b.t. therapietrouw door een éénmalige
injectie). In dit fase II onderzoek wordt de veiligheid, verdraagbaarheid,
werkzaamheid en juiste dosering van XXB750 onderzocht bij patiënten met rHTN.

Zie p. 18-23 van het studieprotocol.

In dit fase II onderzoek wordt de veiligheid, verdraagbaarheid, werkzaamheid en
juiste dosering van XXB750 onderzocht bij patiënten met resistente hypertensie.

Zie protocol p. 18.

Dit is een multicenter, gerandomiseerde, dubbel geblindeerde,
placebo-gecontroleerde fase II studie om de werkzaamheid, veiligheid,
verdraagbaarheid, en juiste dosering van XXB750 in rHTN te onderzoeken. De
totale studieduur is 23 weken en bestaat uit de volgende 4 perioden:

- screeningsperiode van ca. 7 dagen
- een voor de deelnemer geblindeerde (enkel-blind) placebo-gecontroleerde
run-in periode van circa 2 weken (éénmalige placebo injectie s.c.)
- een dubbel geblindeerde, placebo-gecontroleerde behandelperiode van ca. 12
weken.
- een follow-up periode van ca. 8 weken.

Ongeveer 170 deelnemers zullen gerandomiseerd worden. De deelnemers worden
verdeeld in 2 groepen:
- groep 1 (ca. 68 deelnemers): worden gerandomiseerd op placebo, XXB750 30mg
(dosering 1), XXB750 60 mg (dosering 2), XXB750 120 mg (dosering 3) in een
verhouding 1:1:1:1. Deelnemers krijgen 3x een maandelijkse injectie in de
behandelperiode.
- groep 2 (ca 102 deelnemers): worden gerandomiseerd op placebo, XXB750 30mg
(dosering 1), XXB750 60 mg (dosering 2), XXB750 120 mg (3x een maandelijkse
injectie in de behandelperiode) of XXB750 120 mg voor 1x een maandelijkse
injectie, gevolgd door 2x een maandelijkse injectie van XXB750 240mg (dosering
4) (in een verhouding van 1:1:1:1:2).

Zie p. 27-31 van het studieprotocol (en figuur 1.1).

Run-in periode: single-blind placebo injectie s.c. Behandelperiode: 3x een maandelijkse s.c. injectie met placebo of XXB750 XXB750 in 4 verschillende doseringen: - XXB750 30 mg (dosering 1) - XXB750 60 mg (dosering 2) - XXB750 120 mg (dosering 3) - XXB750 120 mg bij randomisatie gevolgd door 240 mg XXB750 bij week 4 en week 8 . Zie p. 40-41 van het studieprotocol.

Van alle deelnemers aan de studie wordt verwacht dat ze profiteren van
intensieve monitoring van hun bloeddruk en algehele gezondheid terwijl ze de
maximaal getolereerde triple-achtergrond antihypertensieve therapie voor hun
rHTN krijgen. Tachtig procent van de deelnemers krijgt een extra
bloeddrukverlagend middel (XXB750) in een poging om hun bloeddruk beter onder
controle te houden. De overige deelnemers zullen worden behandeld met placebo
en de duur van hun behandeling met placebo zal tot een minimum worden beperkt,
om het wetenschappelijke doel van het onderzoek te bereiken. Desalniettemin is
de omvang van dit potentiële voordeel op dit moment onbekend en dit is de
belangrijkste reden voor het uitvoeren van dit onderzoek.

Belasting door studiebezoeken en verrichtingen.
• Een bloedafname kan wat pijn doen en/of een bloeduitstorting veroorzaken.
• 24-uurs bloeddrukmeting: tijdens de draagbare bloeddrukmeting wordt de band
van de meter 2 tot 3 keer per uur opgeblazen, ook *s nachts. Dit kan de
nachtrust verstoren.

Mogelijke bijwerkingen van XXB750
• Er kunnen nu nog onbekende bijwerkingen van XXB750 zijn.
• Daling in bloeddruk en de daarbij behorende bijwerkingen: duizeligheid, licht
gevoel in het hoofd of flauwvallen.
• Een tijdelijke verhoging van de hartslag door XXB750 werd waargenomen tijdens
onderzoek bij apen.
• Allergische reacties op XXB750
• Reactie op de plaats van injectie van de onderzoeksmedicatie: dit kan jeuk,
pijn, uitslag, roodheid, gevoeligheid, bloedinkjes of zwelling of andere
reacties rond de plaats van injectie veroorzaken.

Zie p. 21-23 van het studieprotocol.