Een open-label onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid op de lange termijn van donidalorsen bij de profylactische behandeling van hereditair angio-oedeem (HAE)

HAE is een zeldzame genetische afwijking die wordt gekenmerkt door periodes
waarin de huid plaatselijk opzet, pijnlijke aanvallen van buikpijn en soms
aanvallen van strottenhoofdkramp voorkomen die levensbedreigend kunnen zijn. Er
zijn 3 vormen van HAE. HAE type 1 en HAE type 2 worden veroorzaakt door een
autosomaal dominante mutatie in het SERPING1 gen, resulterend in afnemende
levels van C1-INH (HAE-1) of een niet-functionerende vorm van dit eiwit
(HAE-2). De derde vorm van HAE wordt geassocieerd met normale levels en functie
van C1-INH (HAE-nC1-INH). Deze vorm wordt gecatagoriseerd in 4 subtypes, met
een specifieke genetische mutatie in het factor XII gen, het plasminogeen gen
of het angiopoietine-1 gen, of door een onbekende oorzaak. Uitgebreid bewijs
uit in vitro en in vivo onderzoeken ondersteunt de sleutelrol van bradykinin
(BK) in HAE aanvallen, alhoewel de link tussen HAE-NC1-INH met BK minder sterk
is. De heterogeniteit van de patienten populatie, het gebrek aan diagnostische
tests en het feit dat specifieke genetische mutaties enkel gedeeltelijk
samenhangen met het ontstaan van dit type HAE, kan de diagnose HAE nC1 INH
belemmeren. Recent is het verschil tussen BK-geassocieerd angio-oedeem en
histamine-geassocieerd angio-oedeem aangetoond met een
drempelwaarde-stimulerende kallikrein activiteit essay. Deze techniek zou
daarom bij kunnen dragen aan de identificatie van HAE nC1 INH patienten die
baat zouden kunnen hebben bij het remmen van de contact activatie pathway.

In dit onderzoek wordt gekeken naar het onderzoekmiddel ISIS 721744. Als
prekallikreine, een enzym dat door de lever wordt geproduceerd, vrijkomt in de
bloedbaan kan dit tot HAE-aanvallen leiden. Het onderzoeksmiddel is gemaakt om
de hoeveelheid prekallikreine die in uw lever gemaakt wordt, te verlagen. Het
onderzoek dient om te bepalen of een afname van de hoeveelheid prekallikreïne
het aantal HAE-aanvallen doet afnemen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509201-77-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling
Evalueren van de veiligheid van lange termijn dosering donidalorsen bij
patiënten met HAE.

Secundaire doelstelling
Evalueren van de lange termijn-effectiviteit van donidalorsen op het aantal
HAE-aanvallen en de invloed daarvan op de kwaliteit van leven bij patiënten met
HAE.

Verkennende doelstelling
Verder karakteriseren van de effecten van donidalorsen op HAE-aanvallen,
bijkomende door de patiënt gemelde uitkomsten (Patient Reported Outcomes,
PRO's) en biomarkers.

Deze studie is een werelwijde open label studie met donidalorsen die wordt
uitgevoerd in meerdere centra om de veiligheid en werkzaamheid van donidalorsen
in het voorkomen van angio-oedeemaanvallen bij patiënten met HAE-1 (type I) en
HAE-2 (type II) op lange termijn. Er zijn twee armen in deze studie: 1)
patiënten die doorstromen van een andere studie met donidalorsen (OLE
patiënten), en 2) patiënten die niet doorstromen van een andere studie met
donidalorsen en die eerder HAE profylactische therapie kregen ("Switch
patiënten) met lanadelumab, berostralstat of C1-esteraseremmer.
Na het bezoek in week 53 van de behandelperiode hebben patiënten de
mogelijkheid om donidalorsen te krijgen in een verlengde behandelperiode
(Extended Treatment Period) gedurende maximaal 104 weken extra.

OLE Patiënten: Patiënten gaan door met hun doseringschema van ISIS 721744-CS5: • Patiënten die het middel of placebo Q4W ontvingen in ISIS 721744-CS5 krijgen 80 mg donidalorsen Q4W. • Patiënten die het middel of placebo Q8W ontvingen in ISIS 721744-CS5 krijgen 80 mg donidalorsen Q8W tenzij ze niet aanvallen-vrij zijn gedurende >= 8 weken (Weken 17-25 in ISIS 721744-CS5), in dat geval ontvangen ze 80 mg donidalorsen Q4W. Switch Patiënten: Alle patiënten ontvangen 80 mg donidalorsen Q4W.

Belasting: Tijdens het onderzoek worden patienten gevraagd om 18 keer naar het
onderzoekscentrum te komen. Alle patiënten krijgen elke 4 of 8 weken tijdens de
behandelingsperiode van ongeveer 1 jaar een behandeling met donidalorsen.
Donidalorsen zal worden toegediend als een s.c. injectie in de buik, dij of de
buitenzijde van de bovenarm.

Er zullen vragen worden gesteld aan de patiënt over zijn/haar gezondheid en
medicijngebruik. Er zal een vragenlijst over kwaliteit van leven worden
afgenomen. Daarnaast wordt de geschiedenis van HAE-aanvallen bijgehouden en
houden patienten dagelijks HAE-aanvallen bij door middel van een vragenlijst.
Bovendien informeren patienten de arts met betrekking tot eventuele
bijwerkingen die optreden. Er wordt lichamelijk onderzoek gedaan, er worden
ECGs gemaakt en het gewicht en vitale functies worden bijgehouden. Urine en
bloed worden onderzocht om geschiktheid voor deelname aan de studie te bepalen,
de algehele gezondheid en van de patient te controleren en te testen op
zwangerschap, farmacodynamiek, farmocokinetiek, ontstekingsmarkers en
antilichamen te meten.

Risico's: Mogelijke bijwerkingen van het studiegeneesmiddel en de
onderzoeksprocedures.